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HIV-1 resistance analyses from therapy-naïve patients in South Africa, Tanzania and the characterization of a new HIV-1 subtype C proviral molecular clone / HIV-1 Resistenz-Analysen von nicht-therapierten Patienten aus Südafrika und Tansania und Charakterisierung eines neuen HIV-1 Subtyp C proviralen molekularen KlonsJacobs, Graeme Brendon January 2011 (has links) (PDF)
The acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) is currently the most infectious disease worldwide. It is caused by the human immunodeficiency virus (HIV). At the moment there are ~33.3 million people infected with HIV. Sub-Saharan Africa, with ~22.5 million people infected accounts for 68% of the global burden. In most African countries antiretroviral therapy (ART) is administered in limited-resource settings with standardised first- and second-line ART regimens. During this study I analysed the therapy-naïve population of Cape Town, South Africa and Mwanza, Tanzania for any resistance associated mutations (RAMs) against protease inhibitors, nucleoside reverse transcriptase inhibitors and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. My results indicate that HIV-1 subtype C accounts for ~95% of all circulating strains in Cape Town, South Africa. I could show that ~3.6% of the patient derived viruses had RAMs, despite patients being therapy-naïve. In Mwanza, Tanzania the HIV drug resistance (HIVDR) prevalence in the therapy-naïve population was 14.8% and significantly higher in the older population, >25 years. Therefore, the current WHO transmitted HIVDR (tHIVDR) survey that is solely focused on the transmission of HIVDR and that excludes patients over 25 years of age may result in substantial underestimation of the prevalence of HIVDR in the therapy-naïve population. Based on the prevalence rates of tHIVDR in the study populations it is recommended that all HIV-1 positive individuals undergo a genotyping resistance test before starting ART. I also characterized vif sequences from HIV-1 infected patients from Cape Town, South Africa as the Vif protein has been shown to counteract the antiretroviral activity of the cellular APOBEC3G/F cytidine deaminases. There is no selective pressure on the HIV-1 Vif protein from current ART regimens and vif sequences was used as an evolutionary control. As the majority of phenotypic resistance assays are still based on HIV-1 subtype B, I wanted to design an infectious HIV-1 subtype C proviral molecular clone that can be used for in vitro assays based on circulating strains in South Africa. Therefore, I characterized an early primary HIV-1 subtype C isolate from Cape Town, South Africa and created a new infectious subtype C proviral molecular clone (pZAC). The new pZAC virus has a significantly higher transient viral titer after transfection and replication rate than the previously published HIV-1 subtype C virus from Botswana. The optimized proviral molecular clone, pZAC could be used in future cell culture and phenotypic HIV resistance assays regarding HIV-1 subtype C. / Das erworbene Immundefektsyndrom (“acquired immunodeficiency syndrome”, AIDS), verursacht durch das Humane Immundefizienzvirus (HIV), ist derzeit die häufigste Infektionskrankheit weltweit. Zirka 33,3 Millionen Menschen sind gegenwärtig mit HIV infiziert, wobei hiervon etwa 22,5 Millionen Infizierte (68%) in den Ländern südlich der Sahara leben. In den meisten dieser Länder ist die antiretrovirale Therapie (ART) in nur zwei standardisierten Medikamentenkombinationen verfügbar. In dieser Arbeit wurden nichttherapierte Patienten aus Kapstadt (Südafrika) und Mwanza (Tansania) auf resistenzassoziierte Mutationen (RAMs) gegen Protease Inhibitoren, nukleosidische- und nichtnukleosidische Reverse Transkriptase Inhibitoren analysiert. Meine Ergebnisse zeigten, dass in 3,6 % der Patienten RAMs gefunden wurden, obwohl diese nicht vortherapiert waren. In der Patientengruppe aus Tansania wurden sogar in 14,8 % der Patientenviren RAMs gefunden. Dieses Patientenkollektiv war signifikant älter als 25 Jahre und damit außerhalb der von der WHO beobachteten Altersgruppe. Meine Studie legt nahe, dass die WHO-Kriterien zur Überwachung der Übertragung von resistenten HIVs die Weitergabe von resistenten Viren unterschätzt, da Patienten über 25 Jahre ausgeschlossen werden. Weiterhin wurden vif Sequenzen von HIV-1 infizierten Patienten aus Kapstadt charakterisiert, da bereits gezeigt wurde, dass das HIV Vif Protein die antiretrovirale Aktivität der Cytidin Deaminase APOBEC3G/F antagonisieren kann. Da jedoch keine Medikamenten induzierte Selektion auf diesen Sequenzen liegt, wurden diese zur Analyse der viralen Evolution verwendet. Phenotypische Resistenzanalysen basieren gegenwärtig meist auf dem HIV Subtyp B, jedoch sind die meisten Infizierten in Südafrika und sogar weltweit mit Subtyp C infiziert. Deshalb war es ein Ziel dieser Arbeit einen proviralen HIV Subtyp C Plasmid zu entwickeln. Dazu wurde das Virus aus einem frühen HIV Subtyp C Isolat kloniert. Das hier neu klonierte Virus (HIV-ZAC) zeigt sowohl einen höheren viralen Titer nach der Transfektion und auch eine höhere Replikationsrate als das zuvor publizierte HIV-1 Suptyp C Virus aus Botswana. Deshalb könnte der von mir optimierte und neu charakterisierte provirale molekulare Klon, pZAC, zukünftig in der Zellkultur und bei phenotypischen HIV Resistenztests als wildtypisches HIV-1 Suptyp C Virus eingesetzt werden.
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Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME)-spezifische IgG Antikörper Konzentration, IgG Antikörper Avidität und FSME-spezifische T-Zell-Antwort nach primärer Vakzinierung bei Kindern mit Juveniler idiopathischer Arthritis / Tick-borne-encephalitis-(TBE)-specific IgG antibody concentrations, IgG antibody avidity and TBE-specific T-cell response after primary vaccination in children with juvenile idiopathic arthritis (JIA)Stern, Ricarda Charlotte January 2020 (has links) (PDF)
Bei Kindern mit Juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) sind Impfungen auf Grund der immunsuppressiven Umstände durch die Erkrankung und der entsprechenden Therapie dringend empfohlen. Daher sollten JIA-Patienten, die sich längere Zeit in einem Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME)-Risikogebiet aufhalten oder leben, dringend eine aktive Immunisierung gegen den FSME-Virus durchführen.
In der vorliegenden Studie verglichen wir sowohl die humorale als auch die zelluläre Immunantwort auf die FSME-Impfung bei 99 gegen FSME geimpften JIA-Patienten mit 30 immunologisch gesunden, altersgleichen Kindern (HC). Dazu untersuchten wir die FSME-spezifische IgG Antikörper Konzentration und Avidität, den FSME-Neutralisations-Titer und die FSME-spezifische T-Zell-Antwort mittels IFN-γ Secretion Assay und Ermittlung der IFN-γ Konzentration im Überstand der mit FSME-Antigen stimulierten Zellkulturen.
Es zeigten sich ähnliche Ergebnisse hinsichtlich der IgG-anti-FSME-Konzentration, -Avidität und des FSME-Neutralisations-Titers. Der Erhalt von FSME-Boosterimpfungen hatte einen positiven Effekt auf die FSME-spezifische IgG Antikörper Konzentration bei den JIA-Patienten und die FSME-spezifische IgG Antikörper Avidität sowohl bei den JIA-Patienten als auch bei den HC. JIA-Patienten, die eine Therapie mit Methotrexat (MTX) während der FSME-Impfung erhielten, hatten weniger häufig einen RAI ≥ 60 %. Hinsichtlich der zellulären Immunreaktion zeigten sich ähnliche Ergebnisse zwischen den JIA-Patienten und den HC. Bei der durchflusszytometrischen Bestimmung der T-Zellen beobachteten wir in beiden Gruppen, dass die aktivierten CD4+ T-Helferzellen im Vergleich zu den aktivierten CD8+ zytotoxischen T-Zellen mehr IFN-γ nach der Stimulation mit dem FSME-Antigen produzierten. Die JIA-Patienten wiesen signifikant mehr IFN-γ produzierenden Naive-T-Zellen auf als die HC. Die humorale und zelluläre FSME-Immunreaktion schienen nicht miteinander zu korrelieren.
Ungeachtet der Tatsache, an der JIA erkrankt zu sein oder nicht, zeigten die FSME-geimpften Kinder dieser Studie auch einige Jahre nach der letzten FSME-Impfung eine ähnliche humorale und zelluläre Immunogenität gegen das FSME-Virus. Besonders wichtig ist die Gabe von FSME-Boosterimpfungen, um eine erfolgreiche Immunantwort zu erreichen und zu erhalten. Trotz des negativen Effekts der immunsuppressiven Therapie erreichten fast alle JIA-Patienten eine ausreichende humorale und zelluläre Immunogenität. Daher scheint eine erfolgreiche FSME-Immunisierung bei JIA-Patienten mit immunsuppressiver Therapie realisierbar zu sein. / In children with JIA, vaccinations are strongly recommended due to the immunosuppressive conditions caused by the disease and the corresponding therapy. Therefore, JIA patients who are remaining or living in a TBE risk area for a longer period of time are urgently ask to undergo active immunization against the TBE virus.
In the study at hand we compared both the humoral and cellular immune response to TBE vaccination in 99 JIA patients vaccinated against TBE with 30 immunologically healthy children (HC) of the same age. We investigated TBE-specific IgG antibody concentration and avidity, TBE neutralizing antibody titers and TBE-specific T-cell response by IFN-γ secretion assay and determination of the IFN-γ concentration in the supernatant of TBE antigen-stimulated cell cultures.
Similar results were obtained for TBE-specific IgG antibody concentration and avidity and TBE neutralizing antibody titers. A positive effect was noted on TBE-specific lgG antibody concentration in JIA patients as well as the TBE-specific lgG antibody avidity in both JIA patients and HC when they received a TBE booster vaccination. JIA patients who received therapy with methotrexate (MTX) during TBE vaccination were less likely to have a RAI ≥ 60 %. Regarding the cellular immune response, similar results were found between JIA patients and HC. The flow cytometric determination of T-cells we observed in both groups that activated CD4+ T-helper cells produced more IFN-γ after stimulation with the TBE antigen compared to activated CD8+ cytotoxic T-cells. The JIA patients showed significantly more IFN-γ producing naïve T cells than the HC. The humoral and cellular TBE immune response did not seem to correlate.
Regardless of whether or not the children suffered from JIA, the TBE vaccinated children in this study showed similar humoral and cellular immunogenicity against the TBE virus, even several years after the last TBE vaccination. It is thereby particularly important to perform TBE booster to achieve and maintain a successful immune response. Despite the negative effect of immunosuppressive therapy, almost all JIA patients achieved a sufficient humoral and cellular immunogenicity. Therefore, a successful TBE immunization in JIA patients with immunosuppressive therapy seems to be feasible.
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FSME-spezifische Immunität bei FSME-geimpften Kindern und Jugendlichen mit JIA / TBE-specific immunity in TBE vaccinated children and adolescents with JIARobrade, Kristin January 2020 (has links) (PDF)
FSME-spezifische Immunität bei FSME-geimpften Kindern und Jugendlichen mit JIA
Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist eine chronische entzündliche Autoimmunerkrankung des Kindesalters mit unbekannter Ätiologie. Die standardmäßigen Impfungen sind gemäß der aktuellen STIKO-Empfehlungen empfohlen.
Die Frühsommer-Meningoencephalitis (FSME) ist eine durch Zecken übertragene Krankheit, die zu Fieber und neurologischen Symptomen führen kann. Eine kausale Therapie gibt es nicht, eine Impfung gegen FSME ist allerdings für Personen empfohlen, die in Risikogebieten leben oder diese bereisen.
Die vorliegenden Untersuchungen der IgG-anti-FSME-Konzentration und –Avidität, des Neutralisationstiters und des INF γ-ELISPOTs umfassen die Daten von 100 JIA Patienten und 31 gesunden Kontrollen und überprüfen, ob die humorale und zelluläre Immunität gegen FSME von Patienten mit JIA vergleichbar mit der von gesunden Kontrollen ist.
Die Marker der humoralen Immunität waren vergleichbar zwischen den zwei untersuchten Gruppen. Sowohl bei der IgG-anti-FSME-Konzentration und –Avidität als auch bei den Neutralisationstests waren die Mittelwerte beziehungsweise der Median bei den Patienten mit JIA niedriger verglichen mit den gesunden Kontrollprobanden.
Bei den Ergebnissen des INF γ-ELISPOTs war es umgekehrt, aber niedrige humorale Parameter korrelierten nicht mit niedrigen Parametern der zellulären Immunität oder andersherum.
Entsprechend der INF γ-ELISPOT Ergebnisse wurden die Patienten mit JIA und die gesunden Kontrollen in High, Low und Non Responder aufgeteilt. Prozentual gab es bei den gesunden Kontrollprobanden mehr Low und Non Responder. Insgesamt gab es keine statistisch relevante Korrelation zwischen der humoralen und zellulären Immunität.
Die Anzahl der Impfungen und auch Anzahl der Boosterimpfungen nach der Grundimmunisierung hatten eine bedeutende positive Auswirkung besonders auf neutralisierende Antikörper bei Patienten mit JIA und aber auch auf die IgG-anti-FSME-Konzentration und –Avidität sowie die zelluläre Immunität bei JIA Patienten und gesunde Kontrollen.
Eine Therapie mit TNF α-Inhibitoren beeinflusste den Neutralisationstiter bei den Patienten mit JIA signifikant negativ, wobei sich eine Therapie mit MTX signifikant negativ auf die IgG-anti-FSME-Avidität auswirkte.
Als Schlussfolgerung lässt sich sagen, dass die Impfung gegen FSME ebenso wirksam bei den Patienten mit JIA wie bei gesunden Kindern und Jugendlichen ist, Boosterimpfungen bei Patienten mit JIA aber sehr wichtig sind und öfters empfohlen werden sollten. / TBE-specific immunity in TBE vaccinated children and adolescents with JIA
Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is a chronic inflammatory autoimmune disease in childhood with unknown etiology. The standard vaccinations are recommended in accordance with the current STIKO recommendations.
Tick-borne encephalitis (TBE) is an Illness that can lead to fever and neurological symptoms. There is no therapy, but a vaccination against TBE is recommended for individuals who live in or travel through high-risk areas.
The present experiments of IgG-anti-TBE-concentration and -avidity, of the neutralization titer and the INF γ-ELISPOT include the data of 100 JIA patients and 31 healthy controls and examine whether the humoral and cellular immunity against TBE in patients with JIA is comparable to the one of healthy controls.
The markers of humoral immunity were comparable between the two groups. The mean values and the median of the IgG-anti-TBE-concentration and -avidity as well as the neutralization tests, were lower in the group of patients with JIA compared to the healthy control subjects.
In the results of the INF γ-ELISPOT it was the other way around, but low humoral parameters did not correlate with low parameters of cellular immunity or vice versa.
According to the results of the INF γ-ELISPOT patients with JIA and healthy controls were divided into high, low and non-responders. Within the healthy control group there were more low and non-responders. In total there was no statistically relevant correlation between humoral and cellular immunity.
The number of vaccinations and also the number of booster vaccinations after basic immunization had a significant positive impact especially on neutralizing antibodies in patients with JIA and also to the IgG anti-TBE concentration avidity and cellular immunity in JIA patients and healthy controls.
A therapy with TNF α inhibitors had a significant negative influence on the neutralization titer in patients with JIA whereas the therapy with MTX had a significant negative effect on IgG anti-TBE avidity.
In conclusion, it can be said that vaccination against TBE is equally effective in patients with JIA as in healthy children and adolescents, that booster vaccinations for patients with JIA are very important and often recommended should be.
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Immunhistochemische Färbungen zur Charakterisierung tumorspezifischer Antigene mittels humaner monoklonaler Antikörper / Immunohistochemical staining for the characterization of tumor-specific antigens by human monoclonal antibodiesMetzen, Daniela January 2010 (has links) (PDF)
Humane Antikörper sind aufgrund ihrer spezifischen, zielgerichteten Eigenschaften die idealen therapeutischen Waffen unserer modernen Medizin. Schon im ausgehenden letzen Jahrhundert gelang es dem pathologischen Institut der Universität Würzburg einige rein humane monoklonale Antikörper aus Geweben sowohl gesunder, als auch an einem Tumorleiden erkrankter Patienten zu isolieren. Zwei dieser Antikörper galt es im Rahmen dieser Arbeit näher zu untersuchen: LM-1 und PAM-1 , beides rein humane monoklonale IgM-Antikörper. Mithilfe immunhistochemischer Färbungen auf Paraffinschnitten von Adenocarcinomen des Colons, Carcinomen des Pancreas und Adeno- und Plattenepithelcarcinomen der Lunge ließ sich eindeutig demonstrieren, daß bei beiden Antikörpern eine tumorspezifische Reaktivität ohne Kreuzreaktion mit den umgebenden gesunden Geweben auf fast allen der ausgewählten Fälle der begutachteten Tumorarten vorlag. Daraus lässt sich eine zuverlässige und selektive Expression der jeweiligen Antigene auf den maligne entarteten Zellen folgern, die sich auch bei Betrachtung der Stadien der Tumoren und des Gradings der Zellen konstant zeigte. Damit scheint soweit keinen Zusammenhang zwischen der Entdifferenzierung der tumorösen Zellen, als auch der Größe und des Fortschreiten des Tumors erkennbar. Die hier demonstrierten Ergebnisse lassen sowohl PAM-1 als auch LM-1 als verlässliche Marker für multiple epitheliale Tumoren und deren Vorstufen erscheinen und können somit als wertvolles diagnostisches und wahrscheinlich auch therapeutisches Mittel eingestuft werden, doch muss die Diskussion dieser Aspekte weiterführenden Untersuchungen überlassen werden. / Human antibodies are ideal therapeutic agents in modern medicine because of their specific and determined abilities. In the end of the last century, the institute of Pathology at the University of Wuerzburg had been successful in isolating several fully human monoclonal antibodies from different tissues of cancer patients as well as from healthy human beings. In this piece of work, two of these had been looked at more closely: PAM-1 and LM-1, both completely human monoclonal IgM antibodies. Immunohistochemical stainings on paraffin sections of tissues of adenocarcinoma of the colon, carcinomas of the pancreas and adeno- and squamous cell carcinomas of the lung clearly demonstrated the tumor specific reactivity of both antibodies without interaction with healthy tissues surrounding the malignant cells in nearly all of the selected cases. We have seen a constant and exclusive expression of the corresponding antigens on the neoplastic cells that appears to be a steady characteristic on all malign cells, no matter which stadium the tumor already reached or which state of grading had been shown by the cells. So far there seems to be any correlation between the de-differentiation of the tumor cells as well as the size and the progression of the tumor. The demonstrated results show PAM-1 and LM-1 as reliable markers on multiple epithelial tumors and their precursor lesions. With their exclusive tumor specific affinity to their corresponding antigens and their ability of initiating ADCC and CDC as well as inducing apoptosis, these antibodies have to be measured as precious diagnostic agents and perhaps as cancer immunotherapeutics. But these aspects of possible future cancer therapy have to be postponed on further discussions and investigations.
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