Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2002. / Härtill 5 uppsatser.

Entre as síndromes de deleção do cromossomo 22q.11, a Síndrome de DiGeorge foi descrita em 1967 como uma imunodeficiência primária caracterizada por: malformações cardíacas, hipoparatireoidismo e ausência de timo. A incidência estimada é de 1: 3000 nascidos vivos e apesar disto seu reconhecimento ainda apresenta dificuldades devido à grande variabilidade fenotípica e diferentes nomenclaturas. Para o diagnóstico é necessário a presença do número de células T circulantes diminuído ou normal, número de células B circulantes normais e níveis séricos de imunoglobulinas diminuídos ou normais associado com os seguintes achados: hipoparatireoidismo, malformações cardíacas conotruncais, dismorfismo facial e detecção da deleção do cromossomo 22q.11. Os pacientes com Síndrome de DiGeorge apresentam graus variados de comprometimento tímico e há a necessidade de avaliação da função tímica objetiva e eficaz para este grupo de pacientes. Recentemente, a mensuração do TREC tem sido considerada adequada para avaliar a função tímica. O objetivo deste estudo foi avaliar a função tímica em pacientes com esta síndrome através de dados clínicos e laboratoriais associados à mensuração do TREC em células mononucleares periféricas. Os objetivos secundários foram descrever as características fenotípicas, as alterações imunológicas incluindo a quantificação de subpopulações de linfócitos T e sua ativação. A quantificação do TREC foi feita através de PCR quantitativo em tempo real e as subpopulações de linfócitos T e dos marcadores de ativação CD28+ e HLA-DR+, através de citometria de fluxo. Nesta casuística foram incluídos 14 pacientes, oito masculinos, com idade entre 8m a 18a11m. Todos os pacientes preencheram os critérios diagnósticos e em dois não foi detectada a deleção do 22q11.2. O achado mais freqüente foi o acometimento cardíaco em 12 pacientes, prevalecendo a tetralogia de Fallot. O dismorfismo facial foi observado em 11 pacientes, sendo as alterações orofaciais as mais comuns. Hipocalcemia esteve presente em cinco pacientes e em um deles havia associação com hipotireoidismo neonatal. Depressão foi observada em dois pacientes e atualmente nenhum paciente apresenta quadro de infecção de repetição. À avaliação da imunidade humoral, detectou-se cinco pacientes com concentrações séricas de IgM abaixo dos valores normais para a idade e na avaliação da anticorpogênese somente três pacientes responderam com títulos protetores para a o esquema vacinal completo para hepatite B e quatro para sarampo. A quantificação do número de TREC realizada em 12 pacientes mostrou-se reduzida em relação aos controles com uma significância estatística (p = 0,002). O número de linfócitos totais estava dentro dos valores normais, mas, os valores de CD3+ estavam diminuídos em nove, CD4+ em um e CD8+ em cinco pacientes. Observou-se maior expressão de marcadores de ativação linfocitária no grupo de pacientes que nos controles (p = 0, 002). Conclusão: Este estudo revelou que os pacientes avaliados apresentaram alteração tanto da imunidade celular como humoral em especial em relação à anticorpogênese pós vacinal e redução da subpopulação de linfócitos T. A reduzida quantidade de TREC em relação aos controles pode indicar uma disfunção tímica embora tenha sido observado normalidade linfocitária nestes pacientes / Among the syndromes of 22q.11 deletion, the DiGeorge Syndrome was first described in 1967 as a primary immunodeficiency characterized by: heart defects, hypoparathyroidism and absence of thymus. The estimated incidence is 1: 3000 live births and despite this, its recognition still presents difficulties due to large variability and different nomenclatures. For the diagnosis it is necessary the presence of the decreased or normal number of circulating T cells, normal number of circulating B cells and decreased or normal levels serum of immunoglobulins associated with the following findings: hypoparathyroidism, conotruncal heart defects, facial dimorphism and detection of 22q.11 deletion. Patients with DiGeorge syndrome have varying degrees of thymic commitment and there is a necessity for an objectively and effectively evaluation of thymic function to this group of patients. Recently, the measurement of TREC has been considered adequate to evaluate the thymic function. The aim of this study was to evaluate the thymic function in patients with this syndrome through clinical and laboratory data associated with the measurement of TREC in peripheral blood mononuclear cells. The secondary objectives were to describe the phenotypic characteristics, immune disorders including quantification of subpopulations of T lymphocytes and their activation. Quantification of TREC was performed by quantitative PCR in real time and the subpopulations of T lymphocytes and activation markers CD28+ and HLA-DR+, by flow cytometry. In this case series included 14 patients, eight male, aged 8m to 18y11m. All patients met the diagnostic criteria and two did not detect the 22q11.2 deletion. The most common finding was cardiac involvement in 12 patients, with prevalence of tetralogy of Fallot. The facial dimorphism was observed in 11 patients with orofacial changes being the most common. Hypocalcaemia was present in five patients and one of them was associated with neonatal hypothyroidism. Depression was observed in two patients and now, no patient presents recurrent infections. In the humoral immunity, we have found five patients with serum IgM below normal for age and only three patients responded with protective levels of antibodies to the complete vaccine schedule for hepatitis B and four for measles. The measurement of the number of TREC was performed in 12 patients and it was reduced compared to controls with a statistical significance (p = 0, 002). The total number of lymphocytes were within the normal range, but the values of CD3+ were decreased in nine, CD4+ in one and CD8+ in five patients. It was found a higher expression of markers of lymphocyte activation in the group of patients than in controls (p = 0, 002). Conclusion: This study revealed that in the patients studied both humoral and cellular immunity was compromised, in particular in relation to vaccinal response and reduction the subpopulation of T lymphocytes. The reduced amount of TREC when compared to controls may indicate a thymic dysfunction despite the normal lymphocytes in these patients

Entre as síndromes de deleção do cromossomo 22q.11, a Síndrome de DiGeorge foi descrita em 1967 como uma imunodeficiência primária caracterizada por: malformações cardíacas, hipoparatireoidismo e ausência de timo. A incidência estimada é de 1: 3000 nascidos vivos e apesar disto seu reconhecimento ainda apresenta dificuldades devido à grande variabilidade fenotípica e diferentes nomenclaturas. Para o diagnóstico é necessário a presença do número de células T circulantes diminuído ou normal, número de células B circulantes normais e níveis séricos de imunoglobulinas diminuídos ou normais associado com os seguintes achados: hipoparatireoidismo, malformações cardíacas conotruncais, dismorfismo facial e detecção da deleção do cromossomo 22q.11. Os pacientes com Síndrome de DiGeorge apresentam graus variados de comprometimento tímico e há a necessidade de avaliação da função tímica objetiva e eficaz para este grupo de pacientes. Recentemente, a mensuração do TREC tem sido considerada adequada para avaliar a função tímica. O objetivo deste estudo foi avaliar a função tímica em pacientes com esta síndrome através de dados clínicos e laboratoriais associados à mensuração do TREC em células mononucleares periféricas. Os objetivos secundários foram descrever as características fenotípicas, as alterações imunológicas incluindo a quantificação de subpopulações de linfócitos T e sua ativação. A quantificação do TREC foi feita através de PCR quantitativo em tempo real e as subpopulações de linfócitos T e dos marcadores de ativação CD28+ e HLA-DR+, através de citometria de fluxo. Nesta casuística foram incluídos 14 pacientes, oito masculinos, com idade entre 8m a 18a11m. Todos os pacientes preencheram os critérios diagnósticos e em dois não foi detectada a deleção do 22q11.2. O achado mais freqüente foi o acometimento cardíaco em 12 pacientes, prevalecendo a tetralogia de Fallot. O dismorfismo facial foi observado em 11 pacientes, sendo as alterações orofaciais as mais comuns. Hipocalcemia esteve presente em cinco pacientes e em um deles havia associação com hipotireoidismo neonatal. Depressão foi observada em dois pacientes e atualmente nenhum paciente apresenta quadro de infecção de repetição. À avaliação da imunidade humoral, detectou-se cinco pacientes com concentrações séricas de IgM abaixo dos valores normais para a idade e na avaliação da anticorpogênese somente três pacientes responderam com títulos protetores para a o esquema vacinal completo para hepatite B e quatro para sarampo. A quantificação do número de TREC realizada em 12 pacientes mostrou-se reduzida em relação aos controles com uma significância estatística (p = 0,002). O número de linfócitos totais estava dentro dos valores normais, mas, os valores de CD3+ estavam diminuídos em nove, CD4+ em um e CD8+ em cinco pacientes. Observou-se maior expressão de marcadores de ativação linfocitária no grupo de pacientes que nos controles (p = 0, 002). Conclusão: Este estudo revelou que os pacientes avaliados apresentaram alteração tanto da imunidade celular como humoral em especial em relação à anticorpogênese pós vacinal e redução da subpopulação de linfócitos T. A reduzida quantidade de TREC em relação aos controles pode indicar uma disfunção tímica embora tenha sido observado normalidade linfocitária nestes pacientes / Among the syndromes of 22q.11 deletion, the DiGeorge Syndrome was first described in 1967 as a primary immunodeficiency characterized by: heart defects, hypoparathyroidism and absence of thymus. The estimated incidence is 1: 3000 live births and despite this, its recognition still presents difficulties due to large variability and different nomenclatures. For the diagnosis it is necessary the presence of the decreased or normal number of circulating T cells, normal number of circulating B cells and decreased or normal levels serum of immunoglobulins associated with the following findings: hypoparathyroidism, conotruncal heart defects, facial dimorphism and detection of 22q.11 deletion. Patients with DiGeorge syndrome have varying degrees of thymic commitment and there is a necessity for an objectively and effectively evaluation of thymic function to this group of patients. Recently, the measurement of TREC has been considered adequate to evaluate the thymic function. The aim of this study was to evaluate the thymic function in patients with this syndrome through clinical and laboratory data associated with the measurement of TREC in peripheral blood mononuclear cells. The secondary objectives were to describe the phenotypic characteristics, immune disorders including quantification of subpopulations of T lymphocytes and their activation. Quantification of TREC was performed by quantitative PCR in real time and the subpopulations of T lymphocytes and activation markers CD28+ and HLA-DR+, by flow cytometry. In this case series included 14 patients, eight male, aged 8m to 18y11m. All patients met the diagnostic criteria and two did not detect the 22q11.2 deletion. The most common finding was cardiac involvement in 12 patients, with prevalence of tetralogy of Fallot. The facial dimorphism was observed in 11 patients with orofacial changes being the most common. Hypocalcaemia was present in five patients and one of them was associated with neonatal hypothyroidism. Depression was observed in two patients and now, no patient presents recurrent infections. In the humoral immunity, we have found five patients with serum IgM below normal for age and only three patients responded with protective levels of antibodies to the complete vaccine schedule for hepatitis B and four for measles. The measurement of the number of TREC was performed in 12 patients and it was reduced compared to controls with a statistical significance (p = 0, 002). The total number of lymphocytes were within the normal range, but the values of CD3+ were decreased in nine, CD4+ in one and CD8+ in five patients. It was found a higher expression of markers of lymphocyte activation in the group of patients than in controls (p = 0, 002). Conclusion: This study revealed that in the patients studied both humoral and cellular immunity was compromised, in particular in relation to vaccinal response and reduction the subpopulation of T lymphocytes. The reduced amount of TREC when compared to controls may indicate a thymic dysfunction despite the normal lymphocytes in these patients

In study one, the executive functioning of 19 high-functioning (HFA) and 19 low-functioning (LFA) children with ASD were compared to 28 children with normal development using a battery of neuropsychological tests. Results not only confirmed previous knowledge that children with ASD had significant executive dysfunctions compared with children with normal development, but also extended it to show that LFA children were significantly more impaired than HFA children. Study two built on this knowledge and examined whether immunological abnormalities are associated with the differential executive dysfunctions in 18 HFA and 19 LFA children. Results indicated that LFA children showed greater executive dysfunctions as well as higher levels of total lymphocyte, T lymphocyte and suppressor/cytotoxic T lymphocyte levels than HFA children. In addition, executive dysfunctions were significantly associated with the three lymphocyte levels, lending support to the notion that immunological factors may play a role in the cognitive dysfunctions in individuals with ASD. Study three further examined whether the differential executive dysfunctions and immunologic levels in LFA and HFA children are associated with their neural connectivity. Results on 17 HFA and 14 LFA children showed that LFA children had significantly elevated theta coherence in the anterior network, as well as at the left intra-hemispheric and right-to-left inter-hemisphere connections than HFA children. LFA children also had significantly elevated immunologic level specifically in suppressor/cytotoxic T lymphocytes. Furthermore, the executive dysfunctions, disordered neural connectivity, and abnormal immunologic levels were found to be associated. / Recent evidence suggests that deficient executive functions are fundamental to the cognitive deficits in Autism spectrum disorders (ASD). It has been suggested that individuals with ASD have disrupted neural connectivity including that in the frontal lobes that mediate executive functions. With reports of immunologic abnormalities in children with ASD, it is plausible that such abnormalities disrupt the neural connectivity in the brains of individuals with ASD. There is, however, relatively little empirical evidence to support the notion. This dissertation reports on three studies to examine whether the executive dysfunction in children with ASD is associated with their immunologic abnormalities and disordered neural connectivity. / These findings have provided some initial evidence to support the notion that immunologic factors may play a role in causing neuronal damage in the anterior region of the brains of children with ASD, which is manifested in their disordered neural connectivity of that region, and their executive dysfunctions mediated by that same region. / Han, Yvonne Ming Yee. / Adviser: Agnes Chan. / Source: Dissertation Abstracts International, Volume: 73-01, Section: B, page: . / Thesis (Ph.D.)--Chinese University of Hong Kong, 2010. / Includes bibliographical references (leaves 103-132). / Electronic reproduction. Hong Kong : Chinese University of Hong Kong, [2012] System requirements: Adobe Acrobat Reader. Available via World Wide Web. / Electronic reproduction. [Ann Arbor, MI] : ProQuest Information and Learning, [201-] System requirements: Adobe Acrobat Reader. Available via World Wide Web. / Abstract also in Chinese.

Objetivos: Os objetivos deste estudo foram: avaliar a frequência de imunodeficiências primárias de anticorpos e Complemento em pacientes com lupus eritematoso sistêmico juvenil (LESJ); avaliar possíveis associações entre a presença de imunodeficiência primária (IDP) e dados demográficos, ocorrência de infecções, manifestações clínicas, atividade da doença, dano cumulativo e terapêutica direcionada ao LESJ; e determinar a frequência do anticorpo anti-C1q, estabelecendo a sua especificidade, sensibilidade e valores preditivos para o diagnóstico de LESJ. Métodos: Setenta e dois pacientes com LESJ foram avaliados para a determinação dos níveis séricos de imunoglobulinas (IgG, IgA, IgM e IgE) e subclasses de IgG, e dos componentes iniciais da via clássica do sistema Complemento (C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3). Sessenta e sete pacientes e 26 controles saudáveis foram avaliados para a presença do anticorpo anti-C1q. O número de cópias do gene C4 foi determinado por PCR (reação de polimerase em cadeia) em tempo real nos pacientes com deficiência de C4. Setenta pacientes foram avaliados para a presença de deficiência de C2 tipo I. Resultados: Evidência de IDP foi identificada em 16 pacientes (22%): 3 com deficiência (D) de C2, 3 com C4D, 2 com C1qD, 4 com IgG2D (<20mg/dL), 3 com IgAD (<7mg/dL), e 3 com IgMD (<35mg/dL); um destes pacientes apresentou deficiência concomitante de IgA, C4 e C2. Quatro dos 13 pacientes do sexo masculino (30%) e 12 das 59 pacientes do sexo feminino (20%) apresentaram diagnóstico de IDP. As características clínicas de LES não diferiram entre os pacientes com e sem IDP. A mediana do SLICC/ACR-DI foi maior entre os pacientes com IDP (p=0,0033), assim como a frequência de SLICC/ACR-DI>1 (p=0,023). Os grupos também foram semelhantes quanto à ocorrência de infecção e terapêutica utilizada para o LESJ. Os únicos dois casos de LESJ com idade de início antes dos 2 anos apresentaram C1qD e IgMD, respectivamente. Para o diagnóstico de LESJ, o anticorpo anti-C1q apresentou especificidade de 100% (IC 86.7-100%), sensibilidade de 19.4% (IC 10.7-30.8%), valor preditivo positivo de 100% (IC 75.3-100%) e valor preditivo negativo de 32,5% (IC 22,4-43,9%). Conclusões: Foi observada uma elevada frequência de imunodeficiências de anticorpos e Complemento nos pacientes com LESJ, sugerindo que esses defeitos podem contribuir para a patogênese do lúpus. Esses achados indicam que os dois grupos de IDPs devem ser investigados em pacientes com LES de início precoce e de maior gravidade / Objectives. The objectives of this study were: to establish the frequency of primary immunoglobulin and Complement deficiency in Juvenile SLE (JSLE); to evaluate possible associations between the presence of primary immunodeficiency and demographic data, occurrence of infections, JSLE clinical manifestations, disease activity, cumulative damage and therapy; and to determine the frequency of anti-C1q antibody, establishing its sensitivity, specificity and predictive values for JSLE diagnosis. Methods. Seventy-two JSLE patients were analyzed for serum levels of immunoglobulin classes (IgG, IgA, IgM e IgE) and IgG subclasses and early components of the classical Complement pathway (C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3). Sixty-seven patients and 26 healthy controls were evaluated for the presence of anti-C1q antibody. C4 gene copy number was determined by real time PCR (polymerase chain reaction) in C4 deficient patients. Seventy patients were analyzed by PCR for the presence of type I C2 deficiency. Results. Evidence of PID was identified in 16 patients (22%): 3 with C2 deficiency (D), 3 with C4D, 2 with C1qD, 4 with IgG2D (<20mg/dL), 3 with IgAD (<7mg/dL), and 3 with IgMD (<35mg/dL); one of these patients presented concomitant IgA, C2 and C4 deficiency. Four out of the 13 boys (30%) and 12 out of 59 girls (20%) had PID diagnosis. SLE features did not differ between patients with and without PID. The median SLICC/ACR-DI was higher among PID subjects (p=0.0033), as was the frequency of SLICC/ACR-DI>1 (p=0.023). Both groups did not differ regarding the occurrence of infections and therapeutic for JSLE. The only 2 cases with age of onset below 2 years presented C1qD and IgMD, respectively. For JSLE diagnosis, the anti-C1q antibodies presented a specificity of 100% (CI 86.7-100%), sensitivity of 19.4% (CI 10.7-30.8%), positive predictive value of 100% (CI 75.3-100%) and negative predictive value of 32,5% (CI 22,4-43,9%). Conclusions. A high frequency of immunoglobulin and Complement deficiency was observed in this JSLE series, suggesting that these defects may contribute to lupus development. Our findings indicate that these two groups of PID should be investigated in early-onset and severe lupus

Objetivos: Os objetivos deste estudo foram: avaliar a frequência de imunodeficiências primárias de anticorpos e Complemento em pacientes com lupus eritematoso sistêmico juvenil (LESJ); avaliar possíveis associações entre a presença de imunodeficiência primária (IDP) e dados demográficos, ocorrência de infecções, manifestações clínicas, atividade da doença, dano cumulativo e terapêutica direcionada ao LESJ; e determinar a frequência do anticorpo anti-C1q, estabelecendo a sua especificidade, sensibilidade e valores preditivos para o diagnóstico de LESJ. Métodos: Setenta e dois pacientes com LESJ foram avaliados para a determinação dos níveis séricos de imunoglobulinas (IgG, IgA, IgM e IgE) e subclasses de IgG, e dos componentes iniciais da via clássica do sistema Complemento (C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3). Sessenta e sete pacientes e 26 controles saudáveis foram avaliados para a presença do anticorpo anti-C1q. O número de cópias do gene C4 foi determinado por PCR (reação de polimerase em cadeia) em tempo real nos pacientes com deficiência de C4. Setenta pacientes foram avaliados para a presença de deficiência de C2 tipo I. Resultados: Evidência de IDP foi identificada em 16 pacientes (22%): 3 com deficiência (D) de C2, 3 com C4D, 2 com C1qD, 4 com IgG2D (<20mg/dL), 3 com IgAD (<7mg/dL), e 3 com IgMD (<35mg/dL); um destes pacientes apresentou deficiência concomitante de IgA, C4 e C2. Quatro dos 13 pacientes do sexo masculino (30%) e 12 das 59 pacientes do sexo feminino (20%) apresentaram diagnóstico de IDP. As características clínicas de LES não diferiram entre os pacientes com e sem IDP. A mediana do SLICC/ACR-DI foi maior entre os pacientes com IDP (p=0,0033), assim como a frequência de SLICC/ACR-DI>1 (p=0,023). Os grupos também foram semelhantes quanto à ocorrência de infecção e terapêutica utilizada para o LESJ. Os únicos dois casos de LESJ com idade de início antes dos 2 anos apresentaram C1qD e IgMD, respectivamente. Para o diagnóstico de LESJ, o anticorpo anti-C1q apresentou especificidade de 100% (IC 86.7-100%), sensibilidade de 19.4% (IC 10.7-30.8%), valor preditivo positivo de 100% (IC 75.3-100%) e valor preditivo negativo de 32,5% (IC 22,4-43,9%). Conclusões: Foi observada uma elevada frequência de imunodeficiências de anticorpos e Complemento nos pacientes com LESJ, sugerindo que esses defeitos podem contribuir para a patogênese do lúpus. Esses achados indicam que os dois grupos de IDPs devem ser investigados em pacientes com LES de início precoce e de maior gravidade / Objectives. The objectives of this study were: to establish the frequency of primary immunoglobulin and Complement deficiency in Juvenile SLE (JSLE); to evaluate possible associations between the presence of primary immunodeficiency and demographic data, occurrence of infections, JSLE clinical manifestations, disease activity, cumulative damage and therapy; and to determine the frequency of anti-C1q antibody, establishing its sensitivity, specificity and predictive values for JSLE diagnosis. Methods. Seventy-two JSLE patients were analyzed for serum levels of immunoglobulin classes (IgG, IgA, IgM e IgE) and IgG subclasses and early components of the classical Complement pathway (C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3). Sixty-seven patients and 26 healthy controls were evaluated for the presence of anti-C1q antibody. C4 gene copy number was determined by real time PCR (polymerase chain reaction) in C4 deficient patients. Seventy patients were analyzed by PCR for the presence of type I C2 deficiency. Results. Evidence of PID was identified in 16 patients (22%): 3 with C2 deficiency (D), 3 with C4D, 2 with C1qD, 4 with IgG2D (<20mg/dL), 3 with IgAD (<7mg/dL), and 3 with IgMD (<35mg/dL); one of these patients presented concomitant IgA, C2 and C4 deficiency. Four out of the 13 boys (30%) and 12 out of 59 girls (20%) had PID diagnosis. SLE features did not differ between patients with and without PID. The median SLICC/ACR-DI was higher among PID subjects (p=0.0033), as was the frequency of SLICC/ACR-DI>1 (p=0.023). Both groups did not differ regarding the occurrence of infections and therapeutic for JSLE. The only 2 cases with age of onset below 2 years presented C1qD and IgMD, respectively. For JSLE diagnosis, the anti-C1q antibodies presented a specificity of 100% (CI 86.7-100%), sensitivity of 19.4% (CI 10.7-30.8%), positive predictive value of 100% (CI 75.3-100%) and negative predictive value of 32,5% (CI 22,4-43,9%). Conclusions. A high frequency of immunoglobulin and Complement deficiency was observed in this JSLE series, suggesting that these defects may contribute to lupus development. Our findings indicate that these two groups of PID should be investigated in early-onset and severe lupus