Stuttgart, Univ., Diss., 2002.

Tübingen, Univ., Diss., 2006.

Thesis (doctoral)--München, 1982.

Proefschrift Universiteit Maastricht. / Met bibliogr., lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Th.--Pharm.--Montpellier 1, 1978.

Pas de résumé en français / Pas de résumé en anglais

L’asthme est une maladie respiratoire chronique comportant une composante inflammatoire et un remodelage des voies respiratoires. À l’heure actuelle, plusieurs efforts ont été réalisés dans le but d’identifier les gènes associés à l’asthme et susceptibles d’augmenter le risque de développer la maladie ou d’accroître la symptomatologie. Il demeure toutefois important d’intégrer l’environnement pour mieux comprendre comment ces facteurs extrinsèques interagissent et régulent l’expression des gènes associés à l’asthme. L’objectif de ce projet était d’évaluer la méthylation de gènes impliqués dans le mécanisme d’inflammation des voies respiratoires dans le but de déterminer si les modifications épigénétiques pouvaient réguler, du moins en partie, l’expression de ces gènes. Ces gènes ont été choisis sur la base de leur association avec l’asthme et/ou sur la base d’une différence d’expression comparativement aux individus sans asthme ni allergie dans la collection familiale d’asthme allergique du Saguenay–Lac-Saint-Jean. Les résultats ont démontré que le gène du récepteur de type 2 de l’interleukine (IL) 1 (IL1R2), récepteur leurre de l’IL-1, et l’IL-33 (IL33) ont une signature de méthylation spécifique à l’asthme. Le mécanisme de méthylation régule à la hausse l’expression de ces gènes impliqués dans le processus inflammatoire, dans un contexte d’asthme allergique. Considérant la réversibilité de la méthylation de l’ADN, la signature épigénétique de ces gènes constitue donc une cible thérapeutique potentielle. En effet, il serait possible de contrer l’effet pro-inflammatoire d’IL-33 dans les poumons en augmentant la méthylation de ce ligand, et ainsi diminuer ses fonctions dans la réponse immune innée et adaptative dans un contexte d’asthme. En ce qui concerne IL1 et IL1R2, il serait envisageable de bloquer la formation de ce complexe en régulant la méthylation du ligand pour limiter sa contribution à l’inflammation.

Les produits naturels sont reconnus depuis longtemps comme une source de médicaments importante. Par exemple, entre 1940 et 2002, 40% des nouveaux anticancéreux étaient d'origine naturelle ou dérivée de produit naturel. Jusqu'à maintenant moins de 10 % des espèces du règne végétal ont été testées pour leur activité biologique. La plupart des espèces végétales de la forêt boréale n'ont jamais fait l'objet d'études approfondies sur les produits naturels bioactifs. Pourtant, les amérindiens utilisaient plusieurs de ces plantes pour traiter des maux très variés. Le Ledum groendlandicum {L. groenlandicum) est une de ces espèces et était utilisé pour traiter différentes pathologies impliquant des mécanismes d'oxydation ou d'inflammation comme l'asthme, les rhumatismes et les brûlures. Les espèces réactives de l'oxygène et de l'azote contribuent significativement à ces pathologies. Malheureusement, très peu d'études scientifiques ont été effectuées pour démontrer l'activité biologique de cette plante. Dans ce travail, les activités antioxydante, anti-inflammatoire et anticancéreuse d'extraits méthanoliques des branches et des feuilles de cette espèce ont été évaluées. Les deux extraits ont montré une activité antioxydante déterminée avec le test ORAC et un test sur cellule. De plus, les extraits ont démontré une activité anti-inflammatoire significative en inhibant le relâchement d'oxyde nitrique par 28% pour les tiges et par 17% pour les feuilles (25 ug/ml) dans les macrophages de souris (RAW 264.7) stimulé au LPS ce qui est comparable à l'effet du N-omega-nitro-L-arginine, un inhibiteur de l'oxyde nitrique synthétase, à une dose similaire. L'extrait de branche a aussi démontré une activité anticancéreuse significative avec une IC50 de 43±1 ^g/ml sur les carcinomes du colon (DLD-1) et de 65±8 ug/ml sur l'adénocarcinome du poumon (A-549). Une isolation guidée par l'activité anticancéreuse a permis d'isoler un triterpène bien connu, l'acide ursolique. Cette molécule était active contre les DLD-1 (IC50: 9,3 ± 0,3 |^M) et contre les A-549 (IC50: 8,9 ± 0,2 uM) suggérant qu'elle serait responsable, du moins en partie, de l'activité anticancéreuse de l'extrait de branches de L. groenlandicum.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.