O carcinoma espinocelular (CEC) é a segunda forma de neoplasia cutânea mais prevalente. Os mecanismos exatos envolvidos na progressão desse tipo de tumor ainda não estão elucidados. Estudos recentes têm mostrado que a citocina IL33 é uma citocina reguladora da resposta imune adaptativa, principalmente como potente indutor do perfil Th2. Juntamente com seu receptor ST2, apresenta-se com os níveis elevados em alguns tipos de câncer, corroborando para a evidência de que essa citocina contribui para a carcinogênese. Baseado nessas informações, testamos a hipótese de que a presença de IL33 em carcinoma espinocelular, poderia estar relacionada a um melhor prognóstico. Neste estudo foram utilizadas amostras de carcinoma espinocelular, em diferentes gradações de malignidade tumoral (Grau I, Grau II e Grau III). Os resultados mostraram um infiltrado inflamatório mais intenso em tumores com Grau I e II. Imunorreatividade para IL33 foi observada em tumores de Grau I e II tanto por células epiteliais como por células do infiltrado inflamatório. A análise por microscopia confocal evidenciou que um grande número de células TCD4+ e TCD8+ que expressavam IL33 foi observado em tumores de Grau II. Esses resultados indicam a presença de um intenso infiltrado inflamatório e expressão de IL33 em amostras de carcinoma espinocelular com níveis menores de malignidade tumoral. / Squamous cell carcinoma (SCC) is the second most common form of cutaneous neoplasm. The exact mechanisms involved in the progression of this type of tumor have not yet been elucidated. Recent studies have shown that the cytokine IL33 is a cytokine regulating the adaptive immune response, mainly as a potent inducer of Th2 profile. Together with its ST2 receptor, its presents with elevated levels in some types of cancer, corroborating to evidence that this cytokine contributes to carcinogenesis. Based on this information, we tested the hypothesis that the presence of IL33 in squamous cell carcinoma could be related to a better prognosis. In this study, squamous cell carcinoma samples were used in three different gradations of tumor malignancy (Grade I, Grade II and Grade III). The results showed that a more intense inflammatory infiltrate in Grade I and II tumors. Immunoreactivity for IL33 was observed in Grade I and Grade II tumor, by epithelial cells and by inflammatory infiltrate cells. The analysis by confocal microscopy evidenced that a great number of TCD8+ and TCD4+ cells expressing IL33 was observed in grade II tumors. These results indicate the presence of an intense inflammatory infiltrate and expression of IL33 in samples of squamous cell carcinoma with lower levels of tumor malignancy.

O carcinoma espinocelular (CEC) é a segunda forma de neoplasia cutânea mais prevalente. Os mecanismos exatos envolvidos na progressão desse tipo de tumor ainda não estão elucidados. Estudos recentes têm mostrado que a citocina IL33 é uma citocina reguladora da resposta imune adaptativa, principalmente como potente indutor do perfil Th2. Juntamente com seu receptor ST2, apresenta-se com os níveis elevados em alguns tipos de câncer, corroborando para a evidência de que essa citocina contribui para a carcinogênese. Baseado nessas informações, testamos a hipótese de que a presença de IL33 em carcinoma espinocelular, poderia estar relacionada a um melhor prognóstico. Neste estudo foram utilizadas amostras de carcinoma espinocelular, em diferentes gradações de malignidade tumoral (Grau I, Grau II e Grau III). Os resultados mostraram um infiltrado inflamatório mais intenso em tumores com Grau I e II. Imunorreatividade para IL33 foi observada em tumores de Grau I e II tanto por células epiteliais como por células do infiltrado inflamatório. A análise por microscopia confocal evidenciou que um grande número de células TCD4+ e TCD8+ que expressavam IL33 foi observado em tumores de Grau II. Esses resultados indicam a presença de um intenso infiltrado inflamatório e expressão de IL33 em amostras de carcinoma espinocelular com níveis menores de malignidade tumoral. / Squamous cell carcinoma (SCC) is the second most common form of cutaneous neoplasm. The exact mechanisms involved in the progression of this type of tumor have not yet been elucidated. Recent studies have shown that the cytokine IL33 is a cytokine regulating the adaptive immune response, mainly as a potent inducer of Th2 profile. Together with its ST2 receptor, its presents with elevated levels in some types of cancer, corroborating to evidence that this cytokine contributes to carcinogenesis. Based on this information, we tested the hypothesis that the presence of IL33 in squamous cell carcinoma could be related to a better prognosis. In this study, squamous cell carcinoma samples were used in three different gradations of tumor malignancy (Grade I, Grade II and Grade III). The results showed that a more intense inflammatory infiltrate in Grade I and II tumors. Immunoreactivity for IL33 was observed in Grade I and Grade II tumor, by epithelial cells and by inflammatory infiltrate cells. The analysis by confocal microscopy evidenced that a great number of TCD8+ and TCD4+ cells expressing IL33 was observed in grade II tumors. These results indicate the presence of an intense inflammatory infiltrate and expression of IL33 in samples of squamous cell carcinoma with lower levels of tumor malignancy.

IL-33 participa em diversas doenças com funções pró-inflamatórias e protetoras, de acordo com o contexto do microambiente. Com relação a biologia tumoral, o papel de IL-33 ainda é controverso. Estudos demonstraram que IL-33 possui efeitos pró e anti-inflamatórios em diferentes modelos animais de câncer. A presença desta citocina no estroma favorece a imunossupressão pela ativação de células T reguladoras e células mieloides supressoras. IL- 33 pode em outras situações promover a imunogenicidade e a resposta imune antitumoral de tipo 1 através das células T citotóxicas e células Natural Killers. Contudo o efeito preciso de IL-33 em diferentes tipos de câncer permanece incerto. Sendo assim, compreender o papel de IL-33 na imunobiologia do câncer, poderia direcionar esta citocina como um possível alvo em imunoterapias contra o câncer. Considerando, portanto, a pluralidade desta citocina no desenvolvimento de uma resposta imune, no presente estudo buscamos avaliar os efeitos do tratamento com anti-IL-33 em modelo experimental de carcinoma espinocelular de pele em camundongos BALB/c de linhagem selvagem. Ao final dos protocolos de indução e tratamento, a análise histopatológica revelou que o tratamento com anti-IL-33 levou a menor incidência de carcinoma espinocelular in situ e diminuição das atipias celulares e, consequentemente, do grau de displasia. O tratamento com anti-IL-33 levou a aumento nos percentuais de células B e diminuição nas percentagens de linfócitos T CD4+, células dendríticas, células TREG e macrófagos isolados do microambiente tumoral. Ademais, o tratamento com anti-IL-33 levou a aumento na percentagem de linfócitos T CD4+ produtores de IFN- e menor percentagem de linfócitos T CD4+ e CD8+ produtores de IL-4 nos linfonodos. Em camundongos submetidos ao tratamento, observou-se menor produção de TGF- no microambiente tumoral, sem interferir de modo significativo com a produção de IFN-, IL-4, IL-10 e IL-17. Os nossos resultados indicam que o tratamento com anti-IL-33 poderia ser alvo de novos estudos em busca de estratégias terapêuticas para o carcinoma espinocelular de pele. / IL-33 participates in several diseases with pro-inflammatory and protective functions, according to the context of the microenvironment. Related to tumor biology, the role of IL-33 is still controversial. Studies have shown that IL-33 has pro and anti-inflammatory effects in different animal models of cancer. Its presence in the stromal and tumor serum increases the immunosuppression by the activation of regulatory T cells and myeloid-derived suppressor cells. On the other hand, the intracellular form in tumor cells promotes immunogenicity and the antitumor type 1 immune response through cytotoxic T cells and natural killer cells. However, the precise effect of IL-33 on cancer conditions remains uncertain. Thus, understanding its role in the immunobiology of cancer could target this cytokine as a marker in cancer immunotherapies. Considering, the range of IL-33 in the development of an immune response, this study aims to evaluate the effects of the anti-IL-33 treatment on wild type BALB/c mouse squamous cell carcinoma (SSCC) development. Histopathological analysis revealed that anti-IL-33 treatment decreased the dysplasia. In addition, anti-IL-33 treatment showed an increasing percentage of B cells and reduced the percentage of CD4+ T lymphocytes, dendritic cells, TREG cells and macrophages in the tumor microenvironment. In the lymph node, anti-IL-33 treatment induced a shift towards the TH1 type cytokine profile and reduced the percentage of IL-4 expressing CD4+ and CD8+ cells. Additionally, anti-IL-33 treatment showed a reduced TGF- production in the tumor microenvironment, but with no changes to the IFN-, IL-4, IL-10 e IL-17 production. Taken together these results indicate that anti-IL-33 treatment could be the subject of further studies of therapeutic strategies for squamous cell carcinoma of the skin.

O carcinoma espinocelular (CEC) é um dos cânceres humanos mais incidentes. A despeito do entendimento da fisiopatologia do CEC, as opções terapêuticas ainda são limitadas e o(s) exato(s) mecanismo(s) envolvido(s) na progressão deste tipo de tumor ainda não foi descrito. Estudos recentes mostram a existência de uma associação direta entre a resposta imune TH1 e um melhor prognóstico em pacientes com CEC. Aumento da expressão de componentes do eixo IL-33/ST2 foi demonstrado contribuir para transformação neoplásica em diversos modelos tumorais, incluindo cânceres de estômago e de mama. Trabalho recente do nosso e de outros laboratórios indicam que IL-33 pode impedir a resposta imune TH1 . Baseado nessas observações, a hipótese testada foi que o impedimento da resposta imune pela interação IL-33/ST2 pode contribuir para iniciação e progressão do CEC. Utilizando modelo de carcinogênese química em camundongos WT e deficientes de ST2 (ST2KO), os resultados mostram que a deficiência de ST2 leva a uma notável redução da severidade das lesões 20 semanas após a carcinogênese química, sugerindo que a sinalização ST2 é necessária para o desenvolvimento tumoral neste modelo. Análises do infiltrado inflamatório presente nas lesões em camundongos WT e ST2KO revelaram redução significativa nas percentagens de macrófagos, células T CD4+ e células dendríticas, mas não em células T CD8+, células B e células natural killer (NK) no microambiente tumoral de camundongos ST2KO. Além disso, células NK esplênicas isoladas de camundongos ST2KO exibiram atividade citotóxica aumentada contra células YAC quando comparado com células de camundongos do grupo controle (WT). Os resultados indicam que a via IL-33/ST2 contribui para o desenvolvimento de carcinoma espinocelular recrutando células T CD4+, macrófagos e células dendríticas e reduzindo a citotoxicidade de células NK. / Squamous cell carcinoma (SCC) is the second most common form of skin cancer and is most commonly observed in photo-exposed areas of the body. The mechanism(s) involved in the progression of this tumor are unknown. Recent studies have shown that there is a direct association between a TH1-related immune response and a better prognosis in patients with SCC. Increased expression of the IL33/ST2 axis components has been demonstrated to contribute to neoplastic transformation in several tumor models, including gastric and breast cancer. Recent work from ours and other laboratories indicate that can IL-33 impair TH1-type immune responses. Based on these observations, we hypothesized that TH1-type immune response impairment by IL33/ST2 could contribute to the initiation and progress SCC. We found that ST2 deficiency led to a marked decreased in severity of skin lesions at 20 weeks post-DMBA, suggesting that ST2 signaling is necessary for tumor development in this model. Analysis of tumor lesions in WT and ST2KO mice revealed that lack of ST2 led to a specific and significant reduction in the frequency of macrophages, T CD4+ and dendritic cells, but not CD8+, B and NK cells. In addition, splenic NK cells isolated from DMBA-treated ST2KO mice exhibited increased cytotoxicity activity against YAC cells targets when compared with WT splenic NK cells in the same cytotoxic assay. Altogether, our findings indicate that IL-33/ST2 pathway contributes to the SCC development by recruitment T CD4+ cells, macrophages, and dendritic cells and impairing NK cytotoxicity.

O carcinoma espinocelular (CEC) é um dos cânceres humanos mais incidentes. A despeito do entendimento da fisiopatologia do CEC, as opções terapêuticas ainda são limitadas e o(s) exato(s) mecanismo(s) envolvido(s) na progressão deste tipo de tumor ainda não foi descrito. Estudos recentes mostram a existência de uma associação direta entre a resposta imune TH1 e um melhor prognóstico em pacientes com CEC. Aumento da expressão de componentes do eixo IL-33/ST2 foi demonstrado contribuir para transformação neoplásica em diversos modelos tumorais, incluindo cânceres de estômago e de mama. Trabalho recente do nosso e de outros laboratórios indicam que IL-33 pode impedir a resposta imune TH1 . Baseado nessas observações, a hipótese testada foi que o impedimento da resposta imune pela interação IL-33/ST2 pode contribuir para iniciação e progressão do CEC. Utilizando modelo de carcinogênese química em camundongos WT e deficientes de ST2 (ST2KO), os resultados mostram que a deficiência de ST2 leva a uma notável redução da severidade das lesões 20 semanas após a carcinogênese química, sugerindo que a sinalização ST2 é necessária para o desenvolvimento tumoral neste modelo. Análises do infiltrado inflamatório presente nas lesões em camundongos WT e ST2KO revelaram redução significativa nas percentagens de macrófagos, células T CD4+ e células dendríticas, mas não em células T CD8+, células B e células natural killer (NK) no microambiente tumoral de camundongos ST2KO. Além disso, células NK esplênicas isoladas de camundongos ST2KO exibiram atividade citotóxica aumentada contra células YAC quando comparado com células de camundongos do grupo controle (WT). Os resultados indicam que a via IL-33/ST2 contribui para o desenvolvimento de carcinoma espinocelular recrutando células T CD4+, macrófagos e células dendríticas e reduzindo a citotoxicidade de células NK. / Squamous cell carcinoma (SCC) is the second most common form of skin cancer and is most commonly observed in photo-exposed areas of the body. The mechanism(s) involved in the progression of this tumor are unknown. Recent studies have shown that there is a direct association between a TH1-related immune response and a better prognosis in patients with SCC. Increased expression of the IL33/ST2 axis components has been demonstrated to contribute to neoplastic transformation in several tumor models, including gastric and breast cancer. Recent work from ours and other laboratories indicate that can IL-33 impair TH1-type immune responses. Based on these observations, we hypothesized that TH1-type immune response impairment by IL33/ST2 could contribute to the initiation and progress SCC. We found that ST2 deficiency led to a marked decreased in severity of skin lesions at 20 weeks post-DMBA, suggesting that ST2 signaling is necessary for tumor development in this model. Analysis of tumor lesions in WT and ST2KO mice revealed that lack of ST2 led to a specific and significant reduction in the frequency of macrophages, T CD4+ and dendritic cells, but not CD8+, B and NK cells. In addition, splenic NK cells isolated from DMBA-treated ST2KO mice exhibited increased cytotoxicity activity against YAC cells targets when compared with WT splenic NK cells in the same cytotoxic assay. Altogether, our findings indicate that IL-33/ST2 pathway contributes to the SCC development by recruitment T CD4+ cells, macrophages, and dendritic cells and impairing NK cytotoxicity.