Submitted by Danielle Karla Martins Silva (danielle.martins@ufpe.br) on 2015-03-13T14:16:30Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Renato César da Silva.pdf: 4551591 bytes, checksum: e7d717e148bd95890c67dfefdc1e3c53 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-13T14:16:30Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Renato César da Silva.pdf: 4551591 bytes, checksum: e7d717e148bd95890c67dfefdc1e3c53 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2014 / FACEPE / O potencial carcinogênico do carbendazim e seus metabólitos foi analisado utilizando um tratamento estatístico dos parâmetros eletrônicos obtidos a partir de cálculos AM1 e DFT/BLYP/6-311++G(d,p). A interação carcinógeno-DNA é descrita através da Teoria da Ressonância Não Sincronizada da Ligação Covalente como um processo de transferência de elétron envolvendo os orbitais de fronteira HOMO e LUMO, modelo já desenvolvido por Pavão e Leão. Através de uma Análise de Componentes Principais da afinidade eletrônica, energia de interação carcinógeno-DNA, atração eletrostática e permeabilidade da membrana celular (momento de dipolo e coeficiente de partição) obtivemos evidência que o carbendazim exibe atividade carcinogênica. Para os metabólitos do carbendazim, a análise dos parâmetros eletrônicos também exibiram similaridade aos carcinógenos conhecidos. Embora existam poucos dados na literatura sobre a carcinogenicidade destes compostos, os resultados do presente estudo indicam que o uso deste fungicida representa um risco para a saúde da população, em especial para os trabalhadores rurais. Desta forma, os resultados aqui obtidos podem servir de subsídios para a aplicação de uma política de saúde pública baseada no princípio da precaução.

IL-33 participa em diversas doenças com funções pró-inflamatórias e protetoras, de acordo com o contexto do microambiente. Com relação a biologia tumoral, o papel de IL-33 ainda é controverso. Estudos demonstraram que IL-33 possui efeitos pró e anti-inflamatórios em diferentes modelos animais de câncer. A presença desta citocina no estroma favorece a imunossupressão pela ativação de células T reguladoras e células mieloides supressoras. IL- 33 pode em outras situações promover a imunogenicidade e a resposta imune antitumoral de tipo 1 através das células T citotóxicas e células Natural Killers. Contudo o efeito preciso de IL-33 em diferentes tipos de câncer permanece incerto. Sendo assim, compreender o papel de IL-33 na imunobiologia do câncer, poderia direcionar esta citocina como um possível alvo em imunoterapias contra o câncer. Considerando, portanto, a pluralidade desta citocina no desenvolvimento de uma resposta imune, no presente estudo buscamos avaliar os efeitos do tratamento com anti-IL-33 em modelo experimental de carcinoma espinocelular de pele em camundongos BALB/c de linhagem selvagem. Ao final dos protocolos de indução e tratamento, a análise histopatológica revelou que o tratamento com anti-IL-33 levou a menor incidência de carcinoma espinocelular in situ e diminuição das atipias celulares e, consequentemente, do grau de displasia. O tratamento com anti-IL-33 levou a aumento nos percentuais de células B e diminuição nas percentagens de linfócitos T CD4+, células dendríticas, células TREG e macrófagos isolados do microambiente tumoral. Ademais, o tratamento com anti-IL-33 levou a aumento na percentagem de linfócitos T CD4+ produtores de IFN- e menor percentagem de linfócitos T CD4+ e CD8+ produtores de IL-4 nos linfonodos. Em camundongos submetidos ao tratamento, observou-se menor produção de TGF- no microambiente tumoral, sem interferir de modo significativo com a produção de IFN-, IL-4, IL-10 e IL-17. Os nossos resultados indicam que o tratamento com anti-IL-33 poderia ser alvo de novos estudos em busca de estratégias terapêuticas para o carcinoma espinocelular de pele. / IL-33 participates in several diseases with pro-inflammatory and protective functions, according to the context of the microenvironment. Related to tumor biology, the role of IL-33 is still controversial. Studies have shown that IL-33 has pro and anti-inflammatory effects in different animal models of cancer. Its presence in the stromal and tumor serum increases the immunosuppression by the activation of regulatory T cells and myeloid-derived suppressor cells. On the other hand, the intracellular form in tumor cells promotes immunogenicity and the antitumor type 1 immune response through cytotoxic T cells and natural killer cells. However, the precise effect of IL-33 on cancer conditions remains uncertain. Thus, understanding its role in the immunobiology of cancer could target this cytokine as a marker in cancer immunotherapies. Considering, the range of IL-33 in the development of an immune response, this study aims to evaluate the effects of the anti-IL-33 treatment on wild type BALB/c mouse squamous cell carcinoma (SSCC) development. Histopathological analysis revealed that anti-IL-33 treatment decreased the dysplasia. In addition, anti-IL-33 treatment showed an increasing percentage of B cells and reduced the percentage of CD4+ T lymphocytes, dendritic cells, TREG cells and macrophages in the tumor microenvironment. In the lymph node, anti-IL-33 treatment induced a shift towards the TH1 type cytokine profile and reduced the percentage of IL-4 expressing CD4+ and CD8+ cells. Additionally, anti-IL-33 treatment showed a reduced TGF- production in the tumor microenvironment, but with no changes to the IFN-, IL-4, IL-10 e IL-17 production. Taken together these results indicate that anti-IL-33 treatment could be the subject of further studies of therapeutic strategies for squamous cell carcinoma of the skin.

Orientador: Luis Fernando Barbisan / Resumo: Perturbações no ambiente uterino e nos estágios iniciais da vida, por fatores nutricionais e/ou alterações hormonais, podem predispor os recém-nascidos a doenças crônicas na vida adulta. A restrição proteica gestacional (RPG) e a exposição ao Bisfenol A (BPA), nas fases pré e pós-natal, alteram o desenvolvimento mamário e aumentam a suscetibilidade a carcinogênese mamária. Assim, este trabalho investigou os possíveis efeitos da RPG e sua associação com a exposição pós-natal ao BPA sobre o desenvolvimento da glândula mamária e a suscetibilidade à carcinogênese mamária induzida pela 7,12-dimetilbenzantraceno (DMBA). Fêmeas prenhes da linhagem Sprague-Dawley foram alocadas em quatro grupos experimentais: dieta normoproteica (DNP); dieta hipoproteica (DHP); DNP+BPA e DHP+BPA. O BPA (1 mg/L) foi ministrado na água de beber à prole do dia pós-natal (DPN) 21 até o DPN 51. No DPN 51, fêmeas da prole (n=10/grupo) foram eutanasiadas para avaliação das glândulas mamárias, enquanto o restante (n=11/grupo) recebeu dose única de DMBA (30 mg/kg, i.g.), e foram eutanasiadas no DPN 250 para avaliação de tumores mamários. A RPG e a exposição ao BPA não alteraram o crescimento da árvore mamária, as unidades de brotos e ductos terminais (TEBs e TDs), a proliferação celular (Ki-67), a expressão do receptor de estrógeno β (RE-β) e área ocupada por fibras colágenas nas glândulas mamárias no DPN 51. Entretanto, nos grupos DHP e DNP+BPA houve redução na área correspondente ao tecido epitelial glandul... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Disturbances in the uterine environment and in the early stages of life, due to nutritional factors and/or hormonal changes, may predispose newborns to chronic diseases in adult life. Gestational protein restriction (GPR) and exposure to Bisphenol A (BPA), in the pre and postnatal phases alter breast development and increase susceptibility to mammary carcinogenesis. Therefore, the aim of this study was to investigate the possible effects of GPR and its association with postnatal exposure to BPA on mammary gland development and on susceptibility to 7,12-dimethylbenzanthracene (DMBA) induced mammary carcinogenesis. For this purpose, pregnant females of the Sprague-Dawley strain were allocated into four experimental groups: normoprotein diet (NPD); hypoproteic diet (HPD); NPD+BPA and HPD+BPA. BPA (1 mg/L) was given in drinking water to offspring from postnatal day (PND) 21 to PND 51. At the PDN 51, offspring females (n=10/group) were euthanized for mammary glands evaluation, while the remainder (n=11/group) received a single dose of DMBA (30 mg/kg, ig) and were euthanized at the PND 250 for breast tumors evaluation. GPR and BPA exposure did not alter the growth of the mammary tree, number of bud and terminal duct (TEBs and TDs), cell proliferation (Ki-67), expression of estrogen receptor β (ER-β) and collagen fibers area in the mammary glands at PDN 51. However, in the HPD and NPD+BPA groups was a decreased area corresponding to the glandular epithelial tissue and the associatio... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Submitted by Muriele Bertagna Varuzza null (mbvaruzza@aluno.ibb.unesp.br) on 2018-02-27T20:55:50Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Mestrado Muriele Bertagna Varuzza.pdf: 4268193 bytes, checksum: 9b5e69a8c4d6ccec96ff6ee74a116eca (MD5) / Approved for entry into archive by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br) on 2018-03-05T17:34:50Z (GMT) No. of bitstreams: 1 varuzza_mb_me_bot.pdf: 4268193 bytes, checksum: 9b5e69a8c4d6ccec96ff6ee74a116eca (MD5) / Made available in DSpace on 2018-03-05T17:34:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 varuzza_mb_me_bot.pdf: 4268193 bytes, checksum: 9b5e69a8c4d6ccec96ff6ee74a116eca (MD5) Previous issue date: 2018-02-09 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Perturbações no ambiente uterino e nos estágios iniciais da vida, por fatores nutricionais e/ou alterações hormonais, podem predispor os recém-nascidos a doenças crônicas na vida adulta. A restrição proteica gestacional (RPG) e a exposição ao Bisfenol A (BPA), nas fases pré e pós-natal, alteram o desenvolvimento mamário e aumentam a suscetibilidade a carcinogênese mamária. Assim, este trabalho investigou os possíveis efeitos da RPG e sua associação com a exposição pós-natal ao BPA sobre o desenvolvimento da glândula mamária e a suscetibilidade à carcinogênese mamária induzida pela 7,12-dimetilbenzantraceno (DMBA). Fêmeas prenhes da linhagem Sprague-Dawley foram alocadas em quatro grupos experimentais: dieta normoproteica (DNP); dieta hipoproteica (DHP); DNP+BPA e DHP+BPA. O BPA (1 mg/L) foi ministrado na água de beber à prole do dia pós-natal (DPN) 21 até o DPN 51. No DPN 51, fêmeas da prole (n=10/grupo) foram eutanasiadas para avaliação das glândulas mamárias, enquanto o restante (n=11/grupo) recebeu dose única de DMBA (30 mg/kg, i.g.), e foram eutanasiadas no DPN 250 para avaliação de tumores mamários. A RPG e a exposição ao BPA não alteraram o crescimento da árvore mamária, as unidades de brotos e ductos terminais (TEBs e TDs), a proliferação celular (Ki-67), a expressão do receptor de estrógeno β (RE-β) e área ocupada por fibras colágenas nas glândulas mamárias no DPN 51. Entretanto, nos grupos DHP e DNP+BPA houve redução na área correspondente ao tecido epitelial glandular e a associação (DHP+BPA) aumentou a área ocupada pelo fat pad. A exposição ao BPA (DNP+BPA e DHP+BPA) aumentou os índices apoptóticos, a RPG aumentou a expressão do receptor de estrógeno α (RE-α) e a associação (DHP+BPA) aumentou os receptores de progesterona (RP) nas glândulas mamárias no DPN 51. Os grupos DHP, DNP+BPA e DHP+BPA apresentaram menor latência tumoral. Além disso, os grupos que receberam BPA apresentaram maior incidência e multiplicidade tumoral. Considerando esses resultados, podemos concluir que a RPG e o BPA aumentaram a suscetibilidade ao desenvolvimento de tumores mamários induzidos pela DMBA, mas a associação (DHP+BPA) não levou ao aumento do risco. / Disturbances in the uterine environment and in the early stages of life, due to nutritional factors and/or hormonal changes, may predispose newborns to chronic diseases in adult life. Gestational protein restriction (GPR) and exposure to Bisphenol A (BPA), in the pre and postnatal phases alter breast development and increase susceptibility to mammary carcinogenesis. Therefore, the aim of this study was to investigate the possible effects of GPR and its association with postnatal exposure to BPA on mammary gland development and on susceptibility to 7,12-dimethylbenzanthracene (DMBA) induced mammary carcinogenesis. For this purpose, pregnant females of the Sprague-Dawley strain were allocated into four experimental groups: normoprotein diet (NPD); hypoproteic diet (HPD); NPD+BPA and HPD+BPA. BPA (1 mg/L) was given in drinking water to offspring from postnatal day (PND) 21 to PND 51. At the PDN 51, offspring females (n=10/group) were euthanized for mammary glands evaluation, while the remainder (n=11/group) received a single dose of DMBA (30 mg/kg, ig) and were euthanized at the PND 250 for breast tumors evaluation. GPR and BPA exposure did not alter the growth of the mammary tree, number of bud and terminal duct (TEBs and TDs), cell proliferation (Ki-67), expression of estrogen receptor β (ER-β) and collagen fibers area in the mammary glands at PDN 51. However, in the HPD and NPD+BPA groups was a decreased area corresponding to the glandular epithelial tissue and the association (HPD+BPA) increased the fat pad. Exposure to BPA (NPD+BPA and HPD+BPA) increased apoptotic indexes, GPR increased estrogen receptors α expression (ER-α) while their association (HPD+BPA) increased progesterone receptors (PR) in the mammary glands. The groups HPD, NPD+BPA and HPD+BPA also showed lower tumor latency. In addition, the groups that received BPA presented higher tumor incidence and multiplicity. These results suggests that GPR and BPA exposure increased the susceptibility to mammary carcinogenesis induced by DMBA, but the association (HPD+BPA) did not increase the risk. / Processo Fapesp nº 2016/01220-2

O composto estudado neste trabalho foi o corante comercial CI Disperse Blue 291 (DB291), que contém o aminoazobenzeno 2-[(2-bromo-4,6-dinitrofenil)azo]-5-(dietilamino)-4-metoxiacetanilida. Esse produto é um azo-corante disperso usado largamente pelas indústrias têxteis para o tingimento de poliéster e pode ser encontrado em ambientes aquáticos oriundo da descarga de efluentes industriais, podendo levar à exposição de humanos por meio da ingestão de água ou alimentos contaminados. Portanto, faz-se importante a avaliação toxicológica do DB291. Este produto apresentou atividade mutagênica para linhagens de Salmonella typhimurium que possuem alta expressão das enzimas nitrorredutase e Ο-acetiltransferase. Tais enzimas também são expressas pelas bactérias da flora intestinal humana e de roedores e, desempenham importante papel na biotransformação de substâncias presentes na luz intestinal. O objetivo deste trabalho foi investigar a atividade do corante DB291 na indução de lesões pré-neoplásicas no cólon de ratos, avaliada pelo teste do cometa e pelo desenvolvimento de focos de criptas aberrantes (FCAs). Resultados com 2, 8, 16 e 24 semanas de tratamento demonstraram que o DB291 não foi capaz de induzir FCAs em ratos tratados por gavage com a dose de 50mg/kg de peso corpóreo, três vezes por semana em dias alternados. Entretanto, resultados com o teste do cometa demonstraram que o corante foi capaz de causar danos ao DNA das células da mucosa do cólon de ratos tratados por via intra-retal. Estes resultados sugerem que o DB291 possui atividade genotóxica in vivo. Considerando a resposta genotóxica para o teste do cometa, a alta atividade mutagênica no teste Salmonella microssoma e o recente relato de que o DP291 causou danos em células de fígado humano (HepG2), faz-se necessário a realização de testes de carcinogênese de longa duração para avaliação segura do seu potencial carcinogênico, não somente em cólon, mas em outros órgãos tais como fígado e bexiga. / The commercial disperse dye product CI Disperse Blue 291 , which contain the aminoazobenzene 2-[(2-bromo-4,6-dinitrophenyl)azo]-5-(diethylamino)-4-methoxyacetanilide (CAS registry no. 56548-64-2) is used for polyester fibers dyeing. It can be released in the aquatic environment through the discharge of industrial effluents. Humans can be exposed through the consumption of water and food contaminated with this product therefore its toxicological properties are important to be evaluated. This product showed elevated mutagenic activity with nitroreductase and Ο-acetyltransferase overproducing Salmonella strains. These enzymes are also expressed by human intestinal microflora, making intestines a possible target organ to the development of cancer after exposure to this product. The aim of this study was to investigate the effects of the commercial disperse dye product containing the CI Disperse Blue 291 on rat colon carcinogenesis, evaluated by the single cell gel assay (comet assay) and by aberrant crypt foci development. Results within different experimental periods showed the DB291 were not able to induce preneoplastic lesions in the colon of rats orally treated with 50mg/kg b.w., three times a week. The DB291 induced damages in the DNA of the rats colon mucosa, evaluated by the comet assay. These data indicate that the OB291 showed genotoxic activity in the colon mucosa cells. Considering these results, the mutagenic activity with Salmonella test and the recent data that the OB291 presents toxicity to human liver cells (HepG2), further long time carcinogenesis assays are needed to security evaluation of its carcinogenic potential, not only in colon, but also another organs like liver and kidney.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A proteína óxido nítrico sintase induzível (iNOS) é a mais importante proteína da família das óxido nítrico sintases, a qual é capaz de produzir grandes quantidades de óxido nítrico. A indução permanente de iNOS foi levantada como potencialmente mutagênica, apresentando um papel central na biologia tumoral. O objetivo deste estudo é investigar o papel da iNOS no desenvolvimento de carcinomas de células escamosas bucais (CCEB), usando um modelo experimental de carcinogênese lingual em camundongos knockouts para NOS2 e amostras humanas derivadas da mucosa normal, leucoplasia bucal e CCEB. Camundongos selvagens (iNOS+/+) e knockout (iNOS-/-) para iNOS foram desafiados com 4-nitroquinolina-1-óxido (4NQO) diluída em água potável por 16 semanas e sacrificados após 0, 8 e 16 semanas de acompanhamento. As línguas foram removidas e o número de displasias e carcinomas foram contados. Sangue periférico destes camundongos foram analisados, por citometria de fluxo, em busca de células tumorais circulantes. Amostras humanas derivadas da mucosa normal, leucoplasia e CCEB, foram utilizadas para quantificar o RNA mensageiro (mRNA) de NOS2. As amostras humanas também foram imuno-coradas com anticorpos anti-iNOS e anti-nitrotirosina. Em ambos os grupos, foram observadas uma redução no número de displasias e um aumento de carcinomas da 16 semana até a 32 semanas. Camundongos iNOS-/- demonstraram menor número de lesões displásicas e neoplásicas em todos os períodos de avaliação, sendo menores e menos invasivas, quando comparados aos animais selvagens. Aparentemente, há uma tendência em ascensão nos níveis do mRNA e da proteína iNOS durante a carcinogênese bucal humana. Dados similares foram obtidos com a imuno-detecção de nitrotirosina. Além disso, as imuno-marcações de iNOS e nitrotirosina foram associadas a várias características clínicopatológicas dos CCEB (tamanho, presença de metástase, estadiamento e recidiva). Nossos resultados demonstraram que iNOS afeta o processo de carcinogênese bucal experimental e humana, estando associada com a gênese e progressão dos CCEB. Mais estudos devem ser feitos, para nos fornecer, uma compreensão profunda das funções de iNOS no desenvolvimento de câncer bucal. / Inducible nitric oxide synthase (iNOS) is most important protein of nitric oxide synthases family, which is capable to produce huge amounts of nitric oxide. Permanent induction of iNOS has been raised as potentially mutagenic; presenting pivotal roles in tumor biology. The aim of this study is to investigate the role of iNOS in the development of oral squamous cells carcinomas (OSCC), using a mouse model of oral carcinogenesis in NOS2 knockout animals and human samples derived from normal mucosa, leukoplakia and OSCC. Wild-type (iNOS+/+) and NOS2-knockout (iNOS-/-) mices, were challenged with 4- nitroquinoline- 1-oxide (4NQO) in drinking water for 16 weeks and killed after 0, 8 and 16 weeks of after treatment. Tongues were removed and the number of dysplasias and carcinomas was counted. Mice’s peripheral blood were analyzed by flux cytometry in search of circulating tumor cells. Human samples derived from normal mucosa, leukoplakia and OSCC, were utilized to relative quantify the amount of NOS2-mRNA. The human samples were also immune-stained with anti-iNOS and anti- Nitrotyrosine antibodies. In both groups, a reduction of dysplasias and an increase of carcinomas from week 16 to week 32 were observed. iNOS-/- mices had shown a small number of dysplastic and neoplastic lesion in all evaluated periods, moreover these lesions were usually smaller and less invasive when compared to wild type animals. Apparently, there is a rising tendency in the iNOS mRNA and protein levels during human oral carcinogenesis. Similar findings were obtained in the nitrotyrosine staining. Furthermore, iNOS and nitrotyrosine imuno-stained is associated with several clinic-pathological features of OSCC (site, presence of metastasis, staging and recidive). Our results shows that, iNOS affects the process of experimental and human oral carcinogenesis, being associated with OSCC genesis and progression. More studies should be done to provide us a deep understanding of the iNOS functions in oral cancer development. / Tese (Doutorado)

O composto estudado neste trabalho foi o corante comercial CI Disperse Blue 291 (DB291), que contém o aminoazobenzeno 2-[(2-bromo-4,6-dinitrofenil)azo]-5-(dietilamino)-4-metoxiacetanilida. Esse produto é um azo-corante disperso usado largamente pelas indústrias têxteis para o tingimento de poliéster e pode ser encontrado em ambientes aquáticos oriundo da descarga de efluentes industriais, podendo levar à exposição de humanos por meio da ingestão de água ou alimentos contaminados. Portanto, faz-se importante a avaliação toxicológica do DB291. Este produto apresentou atividade mutagênica para linhagens de Salmonella typhimurium que possuem alta expressão das enzimas nitrorredutase e Ο-acetiltransferase. Tais enzimas também são expressas pelas bactérias da flora intestinal humana e de roedores e, desempenham importante papel na biotransformação de substâncias presentes na luz intestinal. O objetivo deste trabalho foi investigar a atividade do corante DB291 na indução de lesões pré-neoplásicas no cólon de ratos, avaliada pelo teste do cometa e pelo desenvolvimento de focos de criptas aberrantes (FCAs). Resultados com 2, 8, 16 e 24 semanas de tratamento demonstraram que o DB291 não foi capaz de induzir FCAs em ratos tratados por gavage com a dose de 50mg/kg de peso corpóreo, três vezes por semana em dias alternados. Entretanto, resultados com o teste do cometa demonstraram que o corante foi capaz de causar danos ao DNA das células da mucosa do cólon de ratos tratados por via intra-retal. Estes resultados sugerem que o DB291 possui atividade genotóxica in vivo. Considerando a resposta genotóxica para o teste do cometa, a alta atividade mutagênica no teste Salmonella microssoma e o recente relato de que o DP291 causou danos em células de fígado humano (HepG2), faz-se necessário a realização de testes de carcinogênese de longa duração para avaliação segura do seu potencial carcinogênico, não somente em cólon, mas em outros órgãos tais como fígado e bexiga. / The commercial disperse dye product CI Disperse Blue 291 , which contain the aminoazobenzene 2-[(2-bromo-4,6-dinitrophenyl)azo]-5-(diethylamino)-4-methoxyacetanilide (CAS registry no. 56548-64-2) is used for polyester fibers dyeing. It can be released in the aquatic environment through the discharge of industrial effluents. Humans can be exposed through the consumption of water and food contaminated with this product therefore its toxicological properties are important to be evaluated. This product showed elevated mutagenic activity with nitroreductase and Ο-acetyltransferase overproducing Salmonella strains. These enzymes are also expressed by human intestinal microflora, making intestines a possible target organ to the development of cancer after exposure to this product. The aim of this study was to investigate the effects of the commercial disperse dye product containing the CI Disperse Blue 291 on rat colon carcinogenesis, evaluated by the single cell gel assay (comet assay) and by aberrant crypt foci development. Results within different experimental periods showed the DB291 were not able to induce preneoplastic lesions in the colon of rats orally treated with 50mg/kg b.w., three times a week. The DB291 induced damages in the DNA of the rats colon mucosa, evaluated by the comet assay. These data indicate that the OB291 showed genotoxic activity in the colon mucosa cells. Considering these results, the mutagenic activity with Salmonella test and the recent data that the OB291 presents toxicity to human liver cells (HepG2), further long time carcinogenesis assays are needed to security evaluation of its carcinogenic potential, not only in colon, but also another organs like liver and kidney.

Estudos epidemiológicos vêm demonstrando que quantidades apropriadas de atividade física regular estão associadas a significativa redução do risco para o desenvolvimento de câncer de cólon em até 40% entre os indivíduos mais fisicamente ativos. Por outro lado, tem sido observado que o exercício físico exaustivo aumenta a produção sistêmica de radicais livres, com concomitante aumento dos danos oxidativos ao DNA, além de deprimir a função imune global, eventos relacionados ao aumento do risco para o desenvolvimento de câncer. Relativamente, poucos estudos experimentais exploram essas relações, principalmente no que concerne ao exercício exaustivo e o câncer. A taxa de proliferação celular epitelial, os focos de criptas aberrantes (FCAs) e as criptas com acúmulo de beta-catenina (CABC) têm sido marcadores biológicos (biomarcadores) usados para a identificação precoce de fatores que poderiam influenciar a carcinogênese colônica em ratos. Através da aplicação do carcinógeno químico 1,2dimetilhidrazina (DMH), logo após os protocolos de exercício, foram estudados quatro grupos principais de ratos previamente sedentários (grupo-controle, e três grupos submetidos, respectivamente, ao treinamento crônico de natação, à natação até a exaustão, e à natação até a exaustão após treinamento crônico), sendo sacrificados quinze dias após a injeção da DMH. Após análise histológica e imunohistoquímica, os biomarcadores estudados mostraram resultados coerentes nas diferentes situações experimentais aferidas. Foi observada uma diminuição estatisticamente significante da resposta hiperproliferativa, do número de FCAs e de CABC no grupo que realizou o treinamento crônico, enquanto o grupo submetido ao exercício exaustivo apresentou aumento estatisticamente significante dos parâmetros citados, quando comparados ao grupo-controle. No grupo submetido à associação dos dois protocolos de exercício, quando comparado ao grupo-controle, não houve alterações significantes nos biomarcadores de transformação neoplásica estudados. Nesse estudo experimental, o treinamento físico crônico teve efeito protetor contra o desenvolvimento dos biomarcadores precoces de transformação neoplásica do cólon, enquanto o exercício físico exaustivo aumentou a prevalência destes em ratos sedentários. O treinamento físico crônico, quando associado ao exercício físico exaustivo, não alterou a prevalência dos biomarcadores estudados. Desse achado, acrescido do que se pode encontrar na literatura científica atual, levanta-se a hipótese de que, de maneira similar à relação entre exercício físico e infecções, também o exercício poderia ou proteger contra o desenvolvimento, ou aumentar o risco para o câncer, dependendo do tipo, intensidade e duração da atividade desenvolvida. / Ephitelial cell proliferation, aberrant crypt foci (ACF) and â-catenin-accumulated crypts (BCAC) have been used for early detection of factors that influence colorectal carcinogenesis in rats. It has been observed that moderate and regular physical activity may prevent colon cancer up to 40% in humans. However, exhaustive exercise increases free radical DNA oxidative damage and depresses immune function, events also related to the increased risk for cancer development. Fifteen days after either a single exhaustive swimming bout or a swimming physical training for 8 weeks, or both, in untrained rats treated with a colon carcinogen, we observed a statistically significant decreased number of those biomarkers in rats under training protocol, and a statistically significant increased number of them in rats under exhaustive protocol, when compared to the non-exercised group. For the rats under exhaustive protocol after being trained, data was not evident. Thus, we concluded that training protected against the biomakers development and exhaustive exercise improved colorectal carcinogenesis biomarkers development in sedentary rats. From our finding and literature data, we hypothesize that, similarly to the suggested relationship between exercise and infections, exercise could be protective against cancer or it could increase the risk for this disease depending on its type, dose and duration.

Estudos epidemiológicos vêm demonstrando que quantidades apropriadas de atividade física regular estão associadas a significativa redução do risco para o desenvolvimento de câncer de cólon em até 40% entre os indivíduos mais fisicamente ativos. Por outro lado, tem sido observado que o exercício físico exaustivo aumenta a produção sistêmica de radicais livres, com concomitante aumento dos danos oxidativos ao DNA, além de deprimir a função imune global, eventos relacionados ao aumento do risco para o desenvolvimento de câncer. Relativamente, poucos estudos experimentais exploram essas relações, principalmente no que concerne ao exercício exaustivo e o câncer. A taxa de proliferação celular epitelial, os focos de criptas aberrantes (FCAs) e as criptas com acúmulo de beta-catenina (CABC) têm sido marcadores biológicos (biomarcadores) usados para a identificação precoce de fatores que poderiam influenciar a carcinogênese colônica em ratos. Através da aplicação do carcinógeno químico 1,2dimetilhidrazina (DMH), logo após os protocolos de exercício, foram estudados quatro grupos principais de ratos previamente sedentários (grupo-controle, e três grupos submetidos, respectivamente, ao treinamento crônico de natação, à natação até a exaustão, e à natação até a exaustão após treinamento crônico), sendo sacrificados quinze dias após a injeção da DMH. Após análise histológica e imunohistoquímica, os biomarcadores estudados mostraram resultados coerentes nas diferentes situações experimentais aferidas. Foi observada uma diminuição estatisticamente significante da resposta hiperproliferativa, do número de FCAs e de CABC no grupo que realizou o treinamento crônico, enquanto o grupo submetido ao exercício exaustivo apresentou aumento estatisticamente significante dos parâmetros citados, quando comparados ao grupo-controle. No grupo submetido à associação dos dois protocolos de exercício, quando comparado ao grupo-controle, não houve alterações significantes nos biomarcadores de transformação neoplásica estudados. Nesse estudo experimental, o treinamento físico crônico teve efeito protetor contra o desenvolvimento dos biomarcadores precoces de transformação neoplásica do cólon, enquanto o exercício físico exaustivo aumentou a prevalência destes em ratos sedentários. O treinamento físico crônico, quando associado ao exercício físico exaustivo, não alterou a prevalência dos biomarcadores estudados. Desse achado, acrescido do que se pode encontrar na literatura científica atual, levanta-se a hipótese de que, de maneira similar à relação entre exercício físico e infecções, também o exercício poderia ou proteger contra o desenvolvimento, ou aumentar o risco para o câncer, dependendo do tipo, intensidade e duração da atividade desenvolvida. / Ephitelial cell proliferation, aberrant crypt foci (ACF) and â-catenin-accumulated crypts (BCAC) have been used for early detection of factors that influence colorectal carcinogenesis in rats. It has been observed that moderate and regular physical activity may prevent colon cancer up to 40% in humans. However, exhaustive exercise increases free radical DNA oxidative damage and depresses immune function, events also related to the increased risk for cancer development. Fifteen days after either a single exhaustive swimming bout or a swimming physical training for 8 weeks, or both, in untrained rats treated with a colon carcinogen, we observed a statistically significant decreased number of those biomarkers in rats under training protocol, and a statistically significant increased number of them in rats under exhaustive protocol, when compared to the non-exercised group. For the rats under exhaustive protocol after being trained, data was not evident. Thus, we concluded that training protected against the biomakers development and exhaustive exercise improved colorectal carcinogenesis biomarkers development in sedentary rats. From our finding and literature data, we hypothesize that, similarly to the suggested relationship between exercise and infections, exercise could be protective against cancer or it could increase the risk for this disease depending on its type, dose and duration.