La substitution est une méthode de prévention primaire qui permet l’élimination à la source des dangers pour les travailleurs. Une des étapes de la démarche est la comparaison des options afin de procéder au choix final. Divers indices de comparaison, basés sur des paramètres physicochimiques, sanitaires et environnementaux des substances, permettent de guider ce choix. Toutefois, aucune évaluation de ces indices n’a été effectuée dans le cas de la substitution des solvants. Une recherche de développement a été entreprise afin de proposer une méthodologie améliorée de comparaison des solvants. La démarche d’analyse de substitution et la comparaison des options de remplacement à l’aide du rapport de danger de vapeur (« Vapour Hazard Ratio », VHR) ont été appliquées à un cas réel de substitution de solvants en entreprise. Trois indices de potentiel de surexposition (IPS) (VHR, « Måleteknisk Arbejdshygiejnisk Luftbehov » (MAL) et « SUBstitution FACtor » (SUBFAC)) et trois indices globaux de hiérarchisation des dangers (indice air (ψiair), « Indiana Relative Chemical Hazard Score » (IRCHS) et « Final Hazard Score » (FHS)) ont été évalués et comparés à partir de listes de 56 et 67 solvants respectivement. La problématique de la non-idéalité des mélanges a aussi été considérée par rapport aux IPS par l’évaluation et la comparaison de 50 mélanges de solvant. Une méthodologie d’établissement d’une valeur limite d’exposition (VLE), pour les solvants n’en possédant pas, a été développée par modélisation de type relations quantitatives propriété-propriété (QPPR). La modélisation QPPR des VLE, effectuée sur une liste de 88 solvants possédant une VLE, a été effectuée à partir des coefficients de partage octanol:air, octanol:eau, sang:air et des constantes métaboliques. L’étude de cas a montré que l’utilisation du VHR facilitait la comparaison des options, bien qu’elle puisse se heurter à l’absence de VLE. Les indices VHR et SUBFAC ont été identifiés comme des méthodes très proches, caractérisées par une forte corrélation (R=0,99) alors que l’indice MAL se distingue des deux autres IPS par une perte d’information sur la volatilité résultant en une corrélation plus faible avec le VHR (R=0,75). L’impact de la non idealité, évalué par le calcul de coefficients d’activité sur une série de 50 mélanges, a permis d’établir que les ratios entre les indices VHR corrigés et non corrigés variaient entre 0,57 et 2,7, suggérant un facteur de sécurité de cinq lors de la comparaison de mélanges. Les analyses de corrélation et de sensibilité ont montré que les indices de hiérarchisation des dangers différaient de façon importante sur leur prise en compte de paramètres comme la volatilité, les VLE, l’exposition cutanée, l’inflammabilité, la cancérogénicité et les divers paramètres environnementaux. Aucun de ces indices ne peut être recommandé pour la substitution des solvants. Deux modèles QPPR ont été développés afin de prédire des VLE et des VHR, et 61 % et 87 % des VHR prédits variaient respectivement d’un facteur maximal de deux et de cinq par rapport aux VHR calculés. Nos résultats mènent à proposer une démarche améliorée de comparaison en deux étapes. Après un tri selon des critères prioritaires de santé, de sécurité et d’environnement, la comparaison devrait se baser sur le calcul du VHR tout en considérant d’autres paramètres selon la situation concrète de l’entreprise ou du procédé. La comparaison devra tenir compte de la non-idéalité pour les mélanges, et de VLE estimées pour les solvants n’en possédant pas. / Substitution is a primary preventive method which allows the elimination of hazards to workers at the source. One of the steps in substitution analysis is the comparison between options in order to choose the best alternative. Various comparison indices based on physicochemical, health and environmental parameters of substances may facilitate the choice. However, no evaluation of theses indices has been done in the case of solvent substitution. Development research was undertaken in order to propose an improved methodology for solvent substitution. A systematic procedure of solvent substitution was applied to a real workplace case and the comparison between options was made using the Vapour Hazard Ratio (VHR). Three Overexposure Potential Indices (OPIs) (VHR, « Måleteknisk Arbejdshygiejnisk Luftbehov » (MAL) and SUBstitution FACtor (SUBFAC)) and three comprehensive hazard screening indices (air index (ψiair), Indiana Relative Chemical Hazard Score (IRCHS) and Final Hazard Score (FHS)) were evaluated and compared using a list of 56 and 67 solvents respectively. In the case of mixtures, the effect of nonideality on OPIs was also investigated by comparing 50 solvent mixtures. Quantitative property-property relationship (QPPR) models were developed for estimating Occupational Exposure Limits (OELs) for solvents without OELs. QPPR models were made from octanol:air, blood:air and metabolic constants using a list of 88 solvents. The case study showed that the use of the VHR made comparison of replacement options easier, although it was limited by the absence of an OEL for a solvent. VHR and SUBFAC were shown to be close with excellent correlation between the two indices (R=0.99) but a worse correlation was calculated between MAL and VHR (R=0.75). This was attributed to the discrete nature of the volatility parameter in MAL. The impact of nonideality, evaluated by the calculation of activity coefficients on 50 solvent mixtures, resulted in ratios between corrected and non corrected VHRs varying between 0.57 and 2.7, suggesting that a safety factor of five could be used when comparing solvent mixtures. Correlation and sensitivity analysis showed that hazard screening indices differed in the way they integrate key substitution factors such as volatility, OEL, skin exposure, flammability, carcinogenicity and various environmental parameters. No index was found to be suitable for performing solvent substitution. Two QPPR modeling approaches were developed for computing OELs and VHRs; and 61 % and 87 % of the predicted VHRs were within a factor of two and five, respectively, of the calculated VHRs. Our results lead us to propose an improved comparison procedure using a two-tier approach. In the first tier, a selection would eliminate solvent candidates having crucial health, safety and environmental impacts. In the second tier, the comparison would emphasize the VHR but also consider other parameters which are relevant to the specific context. Comparison would also take into account nonideality for mixtures and predicted OELs for solvents without such values.

La substitution est une méthode de prévention primaire qui permet l’élimination à la source des dangers pour les travailleurs. Une des étapes de la démarche est la comparaison des options afin de procéder au choix final. Divers indices de comparaison, basés sur des paramètres physicochimiques, sanitaires et environnementaux des substances, permettent de guider ce choix. Toutefois, aucune évaluation de ces indices n’a été effectuée dans le cas de la substitution des solvants. Une recherche de développement a été entreprise afin de proposer une méthodologie améliorée de comparaison des solvants. La démarche d’analyse de substitution et la comparaison des options de remplacement à l’aide du rapport de danger de vapeur (« Vapour Hazard Ratio », VHR) ont été appliquées à un cas réel de substitution de solvants en entreprise. Trois indices de potentiel de surexposition (IPS) (VHR, « Måleteknisk Arbejdshygiejnisk Luftbehov » (MAL) et « SUBstitution FACtor » (SUBFAC)) et trois indices globaux de hiérarchisation des dangers (indice air (ψiair), « Indiana Relative Chemical Hazard Score » (IRCHS) et « Final Hazard Score » (FHS)) ont été évalués et comparés à partir de listes de 56 et 67 solvants respectivement. La problématique de la non-idéalité des mélanges a aussi été considérée par rapport aux IPS par l’évaluation et la comparaison de 50 mélanges de solvant. Une méthodologie d’établissement d’une valeur limite d’exposition (VLE), pour les solvants n’en possédant pas, a été développée par modélisation de type relations quantitatives propriété-propriété (QPPR). La modélisation QPPR des VLE, effectuée sur une liste de 88 solvants possédant une VLE, a été effectuée à partir des coefficients de partage octanol:air, octanol:eau, sang:air et des constantes métaboliques. L’étude de cas a montré que l’utilisation du VHR facilitait la comparaison des options, bien qu’elle puisse se heurter à l’absence de VLE. Les indices VHR et SUBFAC ont été identifiés comme des méthodes très proches, caractérisées par une forte corrélation (R=0,99) alors que l’indice MAL se distingue des deux autres IPS par une perte d’information sur la volatilité résultant en une corrélation plus faible avec le VHR (R=0,75). L’impact de la non idealité, évalué par le calcul de coefficients d’activité sur une série de 50 mélanges, a permis d’établir que les ratios entre les indices VHR corrigés et non corrigés variaient entre 0,57 et 2,7, suggérant un facteur de sécurité de cinq lors de la comparaison de mélanges. Les analyses de corrélation et de sensibilité ont montré que les indices de hiérarchisation des dangers différaient de façon importante sur leur prise en compte de paramètres comme la volatilité, les VLE, l’exposition cutanée, l’inflammabilité, la cancérogénicité et les divers paramètres environnementaux. Aucun de ces indices ne peut être recommandé pour la substitution des solvants. Deux modèles QPPR ont été développés afin de prédire des VLE et des VHR, et 61 % et 87 % des VHR prédits variaient respectivement d’un facteur maximal de deux et de cinq par rapport aux VHR calculés. Nos résultats mènent à proposer une démarche améliorée de comparaison en deux étapes. Après un tri selon des critères prioritaires de santé, de sécurité et d’environnement, la comparaison devrait se baser sur le calcul du VHR tout en considérant d’autres paramètres selon la situation concrète de l’entreprise ou du procédé. La comparaison devra tenir compte de la non-idéalité pour les mélanges, et de VLE estimées pour les solvants n’en possédant pas. / Substitution is a primary preventive method which allows the elimination of hazards to workers at the source. One of the steps in substitution analysis is the comparison between options in order to choose the best alternative. Various comparison indices based on physicochemical, health and environmental parameters of substances may facilitate the choice. However, no evaluation of theses indices has been done in the case of solvent substitution. Development research was undertaken in order to propose an improved methodology for solvent substitution. A systematic procedure of solvent substitution was applied to a real workplace case and the comparison between options was made using the Vapour Hazard Ratio (VHR). Three Overexposure Potential Indices (OPIs) (VHR, « Måleteknisk Arbejdshygiejnisk Luftbehov » (MAL) and SUBstitution FACtor (SUBFAC)) and three comprehensive hazard screening indices (air index (ψiair), Indiana Relative Chemical Hazard Score (IRCHS) and Final Hazard Score (FHS)) were evaluated and compared using a list of 56 and 67 solvents respectively. In the case of mixtures, the effect of nonideality on OPIs was also investigated by comparing 50 solvent mixtures. Quantitative property-property relationship (QPPR) models were developed for estimating Occupational Exposure Limits (OELs) for solvents without OELs. QPPR models were made from octanol:air, blood:air and metabolic constants using a list of 88 solvents. The case study showed that the use of the VHR made comparison of replacement options easier, although it was limited by the absence of an OEL for a solvent. VHR and SUBFAC were shown to be close with excellent correlation between the two indices (R=0.99) but a worse correlation was calculated between MAL and VHR (R=0.75). This was attributed to the discrete nature of the volatility parameter in MAL. The impact of nonideality, evaluated by the calculation of activity coefficients on 50 solvent mixtures, resulted in ratios between corrected and non corrected VHRs varying between 0.57 and 2.7, suggesting that a safety factor of five could be used when comparing solvent mixtures. Correlation and sensitivity analysis showed that hazard screening indices differed in the way they integrate key substitution factors such as volatility, OEL, skin exposure, flammability, carcinogenicity and various environmental parameters. No index was found to be suitable for performing solvent substitution. Two QPPR modeling approaches were developed for computing OELs and VHRs; and 61 % and 87 % of the predicted VHRs were within a factor of two and five, respectively, of the calculated VHRs. Our results lead us to propose an improved comparison procedure using a two-tier approach. In the first tier, a selection would eliminate solvent candidates having crucial health, safety and environmental impacts. In the second tier, the comparison would emphasize the VHR but also consider other parameters which are relevant to the specific context. Comparison would also take into account nonideality for mixtures and predicted OELs for solvents without such values.

Dans cette thèse, nous cherchons à caractériser les facteurs de transcription de la plante Arabidopsis thaliana, gènes importants pour la régulation de l'expression du génome. À l'aide de données d'expression, notre objectif biologique est de classer ces facteurs de transcription en groupes de gènes co-régulateurs et en groupes de gènes co-régulés. Nous procédons en deux phases pour y parvenir. La première phase consiste à construire un réseau de régulation entre les facteurs de transcription. La seconde phase consiste en la classification des facteurs de transcription selon les liens de régulation établis par ce réseau. D'un point de vue statistique, les facteurs de transcription sont les variables et les données d'expression sont les observations. Nous représentons le réseau à inférer par un graphe orienté dont les nœuds sont les variables. L'estimation de ses arêtes est vue comme un problème de sélection de variables en grande dimension avec un faible nombre d'unités statistiques. Nous traitons ce problème à l'aide de régressions linéaires pénalisées de type LASSO. Une approche préliminaire qui consiste à sélectionner un ensemble de variables du chemin de régularisation par le biais de critères de vraisemblance pénalisée s'avère être instable et fournit trop de variables explicatives. Pour contrecarrer cela, nous proposons et mettons en compétition deux procédures de sélection, adaptées au problème de la haute dimension et mêlant régression linéaire pénalisée et rééchantillonnage. L'estimation des différents paramètres de ces procédures a été effectuée dans le but d'obtenir des ensembles de variables stables. Nous évaluons la stabilité des résultats à l'aide de jeux de données simulés selon notre modèle graphique. Nous faisons appel ensuite à une méthode de classification non supervisée sur chacun des graphes orientés obtenus pour former des groupes de nœuds vus comme contrôleurs et des groupes de nœuds vus comme contrôlés. Pour évaluer la proximité entre les classifications doubles des nœuds obtenus sur différents graphes, nous avons développé un indice de comparaison de couples de partition dont nous éprouvons et promouvons la pertinence. D'un point de vue pratique, nous proposons une méthode de simulation en cascade, exigée par la complexité de notre modèle et inspirée du bootstrap paramétrique, pour simuler des jeux de données en accord avec notre modèle. Nous avons validé notre modèle en évaluant la proximité des classifications obtenues par application de la procédure statistique sur les données réelles et sur ces données simulées. / This thesis deals with the characterisation of key genes in gene expression regulation, called transcription factors, in the plant Arabidopsis thaliana. Using expression data, our biological goal is to cluster transcription factors in groups of co-regulator transcription factors, and in groups of co-regulated transcription factors. To do so, we propose a two-step procedure. First, we infer the network of regulation between transcription factors. Second, we cluster transcription factors based on their connexion patterns to other transcriptions factors.From a statistical point of view, the transcription factors are the variables and the samples are the observations. The regulatory network between the transcription factors is modelled using a directed graph, where variables are nodes. The estimation of the nodes can be interpreted as a problem of variables selection. To infer the network, we perform LASSO type penalised linear regression. A preliminary approach selects a set of variable along the regularisation path using penalised likelihood criterion. However, this approach is unstable and leads to select too many variables. To overcome this difficulty, we propose to put in competition two selection procedures, designed to deal with high dimension data and mixing linear penalised regression and subsampling. Parameters estimation of the two procedures are designed to lead to select stable set of variables. Stability of results is evaluated on simulated data under a graphical model. Subsequently, we use an unsupervised clustering method on each inferred oriented graph to detect groups of co-regulators and groups of co-regulated. To evaluate the proximity between the two classifications, we have developed an index of comparaison of pairs of partitions whose relevance is tested and promoted. From a practical point of view, we propose a cascade simulation method required to respect the model complexity and inspired from parametric bootstrap, to simulate data under our model. We have validated our model by inspecting the proximity between the two classifications on simulated and real data.