Les haptènes sont doués de propriétés pro-inflammatoires et antigéniques responsables de l'activation de l'immunité innée et adaptative à l'origine, respectivement, d'eczémas irritant et allergique de contact. Bien qu'il soit établi que la fréquence à laquelle les individus développent un eczéma allergique corrèle avec les propriétés pro-inflammatoires des haptènes, les paramètres moléculaires reliant l'irritation et l'allergie ne sont pas bien connus. <br />Dans une première partie, nous montrons que le développement et la sévérité de l'eczéma allergique dépend : i) de l'intensité de l'eczéma irritant lors de la sensibilisation, ii) du recrutement de précurseurs de cellules dendritiques dans la peau, iii) du taux de migration des cellules dendritiques vers les ganglions, iv) de l'activation des lymphocytes T et, v) de leur recrutement dans la peau pendant l'élicitation. La deuxième partie de ce travail porte sur l'étude du rôle du Toll-like receptor-2 (TLR-2), un récepteur de l'immunité innée, dans le développement de l'eczéma allergique. Nous montrons que l'absence du TLR-2 chez des souris sensibilisées conduit à une exacerbation de l'eczéma allergique, suggérant que le TLR-2 est impliqué dans la régulation de la réponse inflammatoire cutanée. L'ensemble de nos travaux démontre une relation directe entre inflammation cutanée et développement d'un eczéma allergique et permet de proposer de nouvelles pistes préventives et thérapeutiques des eczémas basées sur l'utilisation de molécules anti-inflammatoires à usage topique.

Depuis plusieurs années, la vectorisation de molécules est considérée comme la stratégie la plus prometteuse pour améliorer la pénétration cutanée des principes actifs et pour cibler et contrôler leur libération, augmentant ainsi l'efficacité thérapeutique des traitements tout en limitant leurs effets secondaires. Les nanoparticules polymériques ont fait l'objet de nombreuses études car elles possèdent une très grande stabilité et une capacité supérieure aux autres vecteurs à libérer les principes actifs de façon prolongée. Récemment, le laboratoire de Pharmacie Galénique de Besançon a montré, in vivo, que les nanoparticules polymériques de diamètre inférieure ou égale à 100 nm pénétraient spécifiquement dans la peau inflammée de la souris, alors qu'aucune pénétration n'était observée dans la peau saine. Le premier objectif de cette thèse était de confirmer ces hypothèses dans la peau inflammée d'un autre animal, le porc. Les résultats de notre étude in vivo confirment l'absence de pénétration des nanoparticules polymériques dans la peau saine du porc et montrent une pénétration taille dépendante dans la peau inflammée. Le second objectif poursuivi était de vérifier ces résultats chez l'Homme. Pour cela, une preuve de concept a été mise en place dans le service de Dermatologie du CHRU de Besançon. Les premiers résultats de cette étude clinique semblent confirmer l'absence de pénétration des nanoparticules polymérique de I 00 nm dans la peau des volontaires sains et dans la peau non lésée des patients souffrant de dermatite atopique. A l'inverse, une forte pénétration des nanoparticules est observée au niveau des plaques d'eczéma des patients. Si les résultats de l'étude clinique se confirment, nous prévoyons d'encapsuler un anti­inflammatoire ou un immunosuppresseur pour vérifier l'intérêt thérapeutique de ces vecteurs en médecine humaine dans le traitement de la dermatite atopique. Parallèlement, une évaluation pourrait être réalisée en médecine vétérinaire pour le traitement de cette pathologie fréquente chez le chien, et dont le traitement actuel repose sur l'administration per os de corticoïdes à l'origine de nombreux effets secondaires. / For several years now, nanocarriers have been considered as the most promising strategy to improve skin penetration of active ingredients. Moreover, these carriers are more efficient at targeting and controlling drug release into the skin, which leads to increased treatment efficiency and reduced side effects. Polymeric nanoparticles have been the object of an increasing number of studies due to their good physicochemical stability and prolonged release of active ingredients which is superior to any other carriers. Recently, the Laboratory of Pharmaceutical Engineering at Besançon proved in vivo, that polymeric nanoparticles with a diameter smaller or equivalent to I 00 nm specifically penetrated in inflamed skin of mice whilst no penetration was observed in healthy skin. The first aim ofthis thesis was to confirm this hypothesis on another animal's inflamed skin, in instance the pig. Our results confirm the poor penetration of polymeric nanoparticles in healthy skin ofpigs and show various degree ofpenetration depending on the size of the nanoparticles into the inflamed skin area. The second objective ofthis work was to evaluate the skin penetration of our polymeric nanoparticles in humans. A proof of concept has been developed in the Department of Dermatology at Besancon University Hospital. The first results ofthis clinical trial tend to confim1 the greater penetration ofour carrier, specifically in inflamed skin. In fact, no penetration of polymeric nanoparticles with a size close to 100 nm was observed in healthy skin ofvolunteers or in the non-inflamed skin of patients suffering from atopic dennatitis. Conversely, a high penetration ofthese carriers was observed in the skin lesions of patients with atopic dermatitis. If the results ofthis clinical trial are confirmed, we plan to load an anti-inflammatory or an immunosuppressive drug into the nanoparticles to evaluate the therapeutic value ofthese nanocarriers in human medicine in the treatment ofatopic dermatitis. Meanwhile, a similar study may be undertaken in veterinary medicine for the treatment of atopic dermatitis in dogs which is a common disease whose current treatment is based on the oral administration of corticosteroids and cause many undesirable side effects.