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De nos jours, la voie inhalée constitue le mode d’administration optimal dans le traitement de nombreuses affections respiratoires, et suscite beaucoup d’intérêt pour la délivrance systémique de médicaments. Cependant, le poumon est un organe complexe doté de mécanismes de défense efficients qui limitent la déposition des particules inhalées et les éliminent très rapidement. Cette voie d’administration fait donc l’objet de programmes de recherche intensifs visant à améliorer l’efficacité de la délivrance et la compliance du patient. Il faut néanmoins signaler que le nombre d’excipients dont l’innocuité a été démontrée en inhalation (sous forme de poudre sèche) reste extrêmement limité à l’heure actuelle. A cet égard, l’utilisation de microparticules lipidiques solides (mPLS), constituées d’un mélange de cholestérol et de phospholipides biodégradables et caractérisés par une température de transition de phase élevée, a été envisagée. Le procédé retenu pour la préparation de ces mPLS est la technique d’atomisation à température modérée (spray-drying). Dans un premier temps, le travail a consisté à mettre au point les conditions opératoires de fabrication (température et débit de l’air d’entrée et de sortie, débit de pulvérisation, pression et température de l’air de pulvérisation, etc.) ainsi que les paramètres de formulation (proportions de cholestérol / phospholipides / principe actif (PA)) afin d’obtenir de manière reproductible des microparticules présentant les caractéristiques appropriées pour une délivrance pulmonaire. Deux types de formes ont été développés : Une forme à poudre sèche dite conventionnelle (mélange physique PA-excipient). Les particules cohésives de PA sont mélangées au transporteur lipidique en vue d’améliorer leurs propriétés d’écoulement et de favoriser leur redispersion lors de l’inhalation. Une forme matricielle permettant également d’améliorer les propriétés d’écoulement et de dispersion, mais qui à la différence de la forme précédente ne nécessite pas d’étape de mélange. Elle consiste à incorporer le PA dans la masse lipidique. Dans ce cas-ci, l’utilisation de tels excipients a pour effet de modifier les propriétés de dissolution du PA et donc de contrôler sa vitesse de libération. Ensuite, les caractéristiques physico-chimiques des mPLS ont été évaluées. Celles-ci comprenaient aussi bien la taille et la distribution de taille (analyse granulométrique par diffraction laser) que la forme (analyse par microscopie électronique à balayage) et la densité des particules produites (analyse par tassement). Ont suivi les évaluations de l’état physique (polymorphisme) et des propriétés thermiques par calorimétrie à balayage différentiel et par diffraction aux rayons X. Le procédé de micronisation par atomisation a permis d’obtenir des microparticules sphériques de structure homogène dont la surface apparaît comme parfaitement lisse et régulière. Les mPLS, et plus particulièrement les formulations matricielles, se caractérisent par des densités relativement faibles et de bonnes propriétés d'écoulement. Les performances d’aérosolisation ont été étudiées au moyen de l’impacteur en verre et de l’impacteur liquide multi-étages. Les mPLS présentent un comportement aérodynamique remarquable ; les fractions pulmonaires (FP) sont significativement supérieures à celles des produits de référence (Pulmicortâ Turbohalerâ 200 µg et Flixotide® Diskusâ 250 µg) ainsi qu’à celles d’autres formulations conventionnelles délivrées via le même dispositif d’inhalation (Aeroliserâ). Puis, une étude de stabilité a été réalisée sur les formulations dont les propriétés satisfaisaient à nos exigences. Il en ressort que les mPLS conservent leurs caractéristiques initiales pour autant que les conditions de stockage ne dépassent pas les 30°C/65% HR. Dans le cadre de l’optimisation du processus de mélange de poudres à PA cohésif et faiblement dosé (destinées à une inhalation sous forme de poudre sèche), une étude a porté sur l’influence vis à vis de l’homogénéité du mode d’action et des caractéristiques de trois types de mélangeurs fréquemment employés pour effectuer des mélanges solides pulvérulents : un mélangeur à cuve mobile de type Turbula®, un mélangeur planétaire (Colette MP-20®) et un mélangeur-granulateur à haute vitesse (Mi-Pro®). Il a été démontré, par après, que les mélanges physiques PA-excipients lipidiques s’effectuent de façon efficace dans les conditions opératoires fixées. Finalement, une étude pharmaco-scintigraphique a été menée à l’Hôpital Erasme sur six volontaires sains. Les résultats de déposition pulmonaire sont en parfaite corrélation avec les valeurs de FP observées in vitro. En revanche, les résultats de l’analyse pharmacocinétique ne sont pas assez concluants pour mettre en évidence la régulation de la cinétique de libération du PA à partir des formes matricielles.

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ABSTRACT The burning of selected indigenous plants and the inhalation of the smoke liberated from them has been a widely accepted and practised form of administration in traditional healing therapy dating back to as far as the Koi and San, and is a method still widely practised in South Africa today. Inhalation has various advantages as a method of administration in both allopathic and traditional practices. Not only is inhalation a highly effective mode of administration because of its direct and local effect on the lungs for the treatment of respiratory ailments, but also because of its ability to deliver drugs effectively systemically. This study elucidated the rationale behind this widely practised treatment by examining chromatographic and antimicrobial data. Five plants that are commonly administered traditionally through inhalation were chosen: Heteropyxis natalensis, Myrothamnus flabellifolius, Artemisia afra, Pellaea calomelanos, and Tarchonanthus camphoratus. An apparatus was designed and constructed and the burning process that occurs in the traditional setting was simulated with the selected plants. The induced volatile fraction (smoke) was captured for analysis. Control solvent extracts were made for each plant using conventional extraction solvents, methanol, acetone, water, and the essential oil of the aromatic plants was also investigated. Antimicrobial assays revealed that the extracts (smoke) obtained after burning had lower minimum inhibitory concentration (MIC) values than the corresponding solvent extracts in most cases. For Klebsiella pneumoniae all five inhalation samples were far more active than the conventional extracts. When tested against the pathogen B. cereus, M. flabellifolius and P. calomelanos inhalation samples proved to exhibit superior antimicrobial activity compared to the respective solvent extracts. Pellaea calomelanos inhalation extract had the lowest MIC values compared to the solvent extracts for all pathogens (P. calomelanos inhalation extract MIC values: 0.53; 1.00; 0.53; 0.53 mg/ml for S. aureus, B. cereus, K. pneumoniae and C. neoformans respectively). Inhalation extracts exhibited different chemical profiles from the solvent extracts of the same plant. For example, A. afra inhalation extract had an abundance of peaks at various retention times from 3.2 to 5.4 minutes, which were not present in the chromatograms of the acetone and methanol extracts of the same plant. These results, albeit preliminary, suggest that the chemistry and antimicrobial activity of plants are influenced by the combustion process which is often used in traditional healing rites.

Many radiation detection programs use bio-assays, whole-body counters, or air sampling to estimate internal doses. This study examines the possibility of using a common external thermoluminescent dosimeter (TLD) badge as a device for detecting inhaled radionuclides through radiation those radionuclides emit which escape the body. The three common radionuclides chosen for modeling due to their varying decay modes and use or production in the nuclear industry were Cs-137, U-238, and Sr-90. These three radionuclides were modeled for biological and radiological removal in the dynamic systems modeling program of STELLA II and modeled for TLD dose per organ in the geometry and radiation simulation program of MCNP. The results show that none of the nuclides in the study can be detected at air concentrations below regulatory limits for acute inhalation exposures. To achieve a detectable dose from an 8-hour work exposure, with a 90-day wait until the TLD is read, the airborne concentrations for the inhalation classes that produced the most dose per Bq would be 37.9 kBq/m3, 146 MBq/m3, and 1.67 MBq/m3 for Cs-137, U-238, and Sr-90, respectively.

Thèse d'exercice : Médecine. Anesthésie-réanimation : Nantes : 2007. / Bibliogr.

Background Nanotechnology is an important and promising field that can lead to improved environment and human health and contribute to a better social and economic development. Materials in nanoscale have unique physiochemical properties which allow for completely new technical applications. Enlarged surface area and properties due to quantum physics are among the properties that distinguish the nanoscale. Nano safety has evolved as a discipline to evaluate the adverse health effects from engineered nanomaterials (ENMs). The prevalence of allergic diseases is increasing in the society. An additional issue is the influence of inherited factors on the health responses to ENMs. The aim of this thesis was to investigate the respiratory, inflammatory, and immunological effects following inhalation of ENMs; both sensitive and genetically susceptible individuals were used. Sensitive individuals refer to individuals with pre-existing respiratory diseases, such as allergic asthma, and genetically susceptible individuals refer to individuals prone to autoimmune and allergic diseases. Methods In vivo models of mice and rats were used. In study I the inflammatory and immune responses following exposure to titanium dioxide nanoparticles (TiO2 NPs) were investigated. The effect of when the TiO2 NP exposure occurs during the development of allergic airway inflammation was investigated in study II, with regards to respiratory, inflammatory, and immune responses. In study III, the influence of the genetics on the respiratory, inflammatory, and immune responses, following TiO2 NP exposure to naïve and sensitive rats was evaluated. In study IV, the inflammatory and immune responses of naïve mice and mice with an allergic airway inflammation were studied in lung fluid and lymph nodes draining the airways following inhalation to hematite NPs (α-Fe2O2). Results Exposure to TiO2 NPs induced a long-lasting lymphocytic response in the airways, indicating a persistent immune stimulation. The dose and timing of TiO2 NP exposure affected the airway response in mice with allergic airway disease. When the mice were exposed to particles and an allergen during the same period, a decline in general health was observed. By comparing different inbred rat strains it was demonstrated that genetically determined factors influence the immune and respiratory responses to TiO2 NP exposure in both naïve and sensitive individuals. Exposure to hematite NPs resulted in different cellular responses: naïve mice had increased numbers of cells while mice with allergic airway inflammation had decreased cell numbers in BALF. Analogous cell responses were also observed in the lung draining lymph nodes. Conclusion Altogether, this thesis emphasises the complexity of assessing health risks associated with nanoparticle exposure and the importance of including sensitive populations when evaluating adverse health effects of ENMs. / <p>Forskningsfinansiär: Umeå Center for Environmental Research, and by the Swedish Ministry of Defence</p>

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst. / Härtill 5 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst. / Härtill 5 uppsatser.

Universiẗat, Diss.--Kiel, 1997.