Orientador: Carlos Roque Duarte Correia / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-05T22:30:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Burtoloso_AntonioCarlosBender_D.pdf: 10110814 bytes, checksum: 1e36973f12232933308e658cdad952fe (MD5) Previous issue date: 2006 / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Pumiliotoxinas e seus congêneres são compostos isolados da pele de algumas espécies de sapos das famílias Dendrobatidae, Mantellidae, Bufonidae, e Myobatrachidae, apresentando interessantes propriedades farmacológicas. As pumiliotoxinas, embora tóxicas, apresentam consideráveis atividades cardiotônicas, assim, acredita-se que as homopumiliotoxinas, as desmetilpumiliotoxinas e as desidrodesmetilpumiliotoxinas também devam apresentar. Nesse sentido, a síntese destes compostos é de extrema valia para a comunidade científica. As diazocetonas α,β-insaturadas são intermediários promissores para a síntese rápida e eficiente de diversos tipos de esqueletos químicos, entre eles, a construção do esqueleto indolizidínico presentes nas pumiliotoxinas. Cabe ressaltar que para as diazocetonas α,β-insaturadas com geometria Z provenientes de amino aldeídos, elas já apresentam a estereoquímica correta para uma direta ciclização para a construção de esqueletos indolizidínicos. Dessa forma, as etapas chaves do trabalho consistiram na preparação de amino aldeídos N-protegidos, na avaliação da reação de Horner-Wadsworth-Emmons para fornecer as diazocetonas α,β-insaturadas com geometria Z, e na reação de inserção N-H intramolecular para a obtenção do ciclo indolizidínico. Outra parte do trabalho consistiu na síntese de imino açúcares de esqueleto piperidínico com cadeias laterais alifáticas (aplicação na química medicinal) e da (-)-1deoxi-altronojirimicina, utilizando-se a mesma metodologia (uso de diazocetonas α,β-insaturadas com geometria Z). / Pumiliotoxins and their congeners are a class of compounds isolated from the skin of some frogs from the Dendrobatidae, Mantellidae, Bufonidae, e Myobatrachidae families, possessing interesting pharmacological activities (cardiotonic activity in low concentrations). Because of the big number of compounds among these toxins (about 100), synthetic methodologies that provide the preparation of these compounds (as well as analogues) in great amounts and in a fast and efficient way using common intermediates, are very important for application in chemical-biology. The α,β-unsaturated diazoketones are promising intermediates for the rapid and efficient synthesis of a range of chemical skeletons, among them, the construction of indolizidine skeleton that pumiliotoxins present. It is important to note that α,β-unsaturated diazoketones with Z geometry (prepared from amino aldehydes) have already the correct stereochemistry for a direct cyclization to construct indolizidine skeletons. The key steps of the work consisted in the preparation of N-protected amino aldehydes, evaluation of Horner-Wadsworth-Emmons reaction in order to obtain α,β-unsaturated diazoketones with Z geometry, and the intramolecular N-H insertion reaction to provide the indolizidine cycle. Another part of the work consisted in the synthesis of iminosugars with piperidine core and aliphatic side chains (application in medicinal chemistry) and in the synthesis of (-)-1-deoxy-altronojirimycin, applying the same methodology (use of α,β-unsaturated diazoketones with Z geometry).

Pumiliotoxinas e seus congêneres são compostos isolados da pele de algumas espécies de sapos das famílias Dendrobatidae, Mantellidae, Bufonidae, e Myobatrachidae, apresentando interessantes propriedades farmacológicas. As pumiliotoxinas, embora tóxicas, apresentam consideráveis atividades cardiotônicas, assim, acredita-se que as homopumiliotoxinas, as desmetilpumiliotoxinas e as desidrodesmetilpumiliotoxinas também devam apresentar. Nesse sentido, a síntese destes compostos é de extrema valia para a comunidade científica. As diazocetonas α,β-insaturadas são intermediários promissores para a síntese rápida e eficiente de diversos tipos de esqueletos químicos, entre eles, a construção do esqueleto indolizidínico presentes nas pumiliotoxinas. Cabe ressaltar que para as diazocetonas α,β-insaturadas com geometria Z provenientes de amino aldeídos, elas já apresentam a estereoquímica correta para uma direta ciclização para a construção de esqueletos indolizidínicos. Dessa forma, as etapas chaves do trabalho consistiram na preparação de amino aldeídos N-protegidos, na avaliação da reação de Horner-Wadsworth-Emmons para fornecer as diazocetonas α,β-insaturadas com geometria Z, e na reação de inserção N-H intramolecular para a obtenção do ciclo indolizidínico. Outra parte do trabalho consistiu na síntese de imino açúcares de esqueleto piperidínico com cadeias laterais alifáticas (aplicação na química medicinal) e da (-)-1deoxi-altronojirimicina, utilizando-se a mesma metodologia (uso de diazocetonas α,β-insaturadas com geometria Z). / Pumiliotoxins and their congeners are a class of compounds isolated from the skin of some frogs from the Dendrobatidae, Mantellidae, Bufonidae, e Myobatrachidae families, possessing interesting pharmacological activities (cardiotonic activity in low concentrations). Because of the big number of compounds among these toxins (about 100), synthetic methodologies that provide the preparation of these compounds (as well as analogues) in great amounts and in a fast and efficient way using common intermediates, are very important for application in chemical-biology. The α,β-unsaturated diazoketones are promising intermediates for the rapid and efficient synthesis of a range of chemical skeletons, among them, the construction of indolizidine skeleton that pumiliotoxins present. It is important to note that α,β-unsaturated diazoketones with Z geometry (prepared from amino aldehydes) have already the correct stereochemistry for a direct cyclization to construct indolizidine skeletons. The key steps of the work consisted in the preparation of N-protected amino aldehydes, evaluation of Horner-Wadsworth-Emmons reaction in order to obtain α,β-unsaturated diazoketones with Z geometry, and the intramolecular N-H insertion reaction to provide the indolizidine cycle. Another part of the work consisted in the synthesis of iminosugars with piperidine core and aliphatic side chains (application in medicinal chemistry) and in the synthesis of (-)-1-deoxy-altronojirimycin, applying the same methodology (use of α,β-unsaturated diazoketones with Z geometry).