La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative incurable, dont le principal facteur de risque génétique est l’isoforme epsilon-4 du gène de l’apolipoprotéine E (APOE4). La littérature rapporte une insulinorésistance cérébrale chez les patients atteints de la MA, associe APOE4 à des particularités dans la signalisation de cette hormone et montre que les patients APOE4 ne bénéficient pas d’un traitement intranasal à l’insuline, contrairement aux autres génotypes APOE. L’hypothèse que nous avons émise est qu’il y aurait des différences dans la réponse cérébrale à l’insuline entre les souris transgéniques APOE3 et APOE4. Nous avons vérifié l’effet d’une injection d’insuline sur leur comportement et sur la concentration de différentes protéines impliquées dans la signalisation de l’hormone et le développement de la MA. Nos résultats suggèrent une altération dans la réponse cérébrale à l’insuline chez les souris APOE4, qui pourrait entraîner l’hyperphosphorylation de la protéine tau, un marqueur neuropathologique de la MA. / Alzheimer’s disease (AD) is a incurable neurodegenerative disorder for which epsilon-4 isoform of apolipoprotein E gene (APOE4) is the main genetic risk factor. Previous studies have shown cerebral insulin resistance in AD patients and an association between APOE4 genotype and insulin brain signaling defects. Intranasal insulin treatment improves cognition in non-carriers of APOE4 but has no beneficial effects on APOE4 carriers. We hypothesized that brain insulin response would differ between APOE3 and APOE4 transgenic mice. We verified the effect of a single acute insulin injection on the behaviour and concentration of different proteins involved in insulin signaling and AD development in these mice. The results of our study suggest an altered cerebral insulin response in transgenic mice expressing the human APOE4 isoform, that could possibly lead to tau hyperphosphorylation, a neuropathological marker for AD.

Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux effets de la consommation de protéine de morue pendant quatre semaines sur la sensibilité à l' insuline chez des hommes et des femmes ayant un surpoids ou obèses et résistants à l'insuline. Nous avons noté une amélioration de la sensibilité à l' insuline et une forte tendance à un meilleur ±disposition index¿ (fonction cellules-β x sensibilité à l'insuline) lorsque les sujets ont consommé la protéine de morue comparativement au mélange de protéines animales (BPVOL). Nous avons également observé que seulement le BPVOL a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de cholestérol total, de cholestérol des LDL et d'apolipoprotéine B totale. Par la suite, nous avons voulu identifier des mécanismes par lesquels la protéine de morue exerce des effets bénéfiques sur la sensibilité à l' insuline. Au niveau des marqueurs de l'inflammation, la protéine de morue a provoqué une diminution de la concentration plasmatique de la protéine C-réactive hautement sensible tandis que le BPVOL a eu tendance à induire une augmentation, entraînant une différence significative entre les deux régimes. Toutefois, les changements des concentrations plasmatiques d'interleukine-6, du facteur de nécrose tumorale-α et d'adiponectine ont été similaires entre les deux régimes. Au niveau de la voie de signalisation insulinique, une stimulation à l'insuline a entraîné une augmentation de l'activation de la PI 3-kinase associée à IRS-1 et de la glycogène synthase suite à la consommation de la protéine de morue. De plus, une augmentation de la phosphorylation de IRS-l sur Ser636/639 a été observée avec le BPVOL alors que la protéine de morue n'a pas eu d'effet, ce qui pourrait indiquer une augmentation de la stimulation de la voie mTORlS6K1 lors de la consommation de BPVOL. Les deux régimes n'ont pas eu d'effet sur la morphologie et la capacité métabolique du muscle. Enfin, ils ont affecté différemment la concentration plasmatique à jeun de taurine. Toutefois, il est peu probable qu'un seul acide aminé soit responsable de tous les effets de la protéine de morue. Des études supplémentaires sont nécessaires pour mieux identifier les acides aminés impliqués. Donc, l'étude constituant cette thèse a permis de démontrer que la protéine de morue pourrait améliorer le métabolisme du glucose et potentiellement ralentir la progression vers le diabète de type 2. Les mécanismes impliqués dans l'effet insulinosensibilisateur de la protéine de morue demeurent à être approfondis.