UA Open Access Publishing Fund / Background Missing outcome data is a threat to the validity of treatment effect estimates in randomized controlled trials. We aimed to evaluate the extent, handling, and sensitivity analysis of missing data and intention-to-treat (ITT) analysis of randomized controlled trials (RCTs) in top tier medical journals, and compare our findings with previous reviews related to missing data and ITT in RCTs. Methods Review of RCTs published between July and December 2013 in the BMJ, JAMA, Lancet, and New England Journal of Medicine, excluding cluster randomized trials and trials whose primary outcome was survival. Results Of the 77 identified eligible articles, 73 (95%) reported some missing outcome data. The median percentage of participants with a missing outcome was 9% (range 0 – 70%). The most commonly used method to handle missing data in the primary analysis was complete case analysis (33, 45%), while 20 (27%) performed simple imputation, 15 (19%) used model based methods, and 6 (8%) used multiple imputation. 27 (35%) trials with missing data reported a sensitivity analysis. However, most did not alter the assumptions of missing data from the primary analysis. Reports of ITT or modified ITT were found in 52 (85%) trials, with 21 (40%) of them including all randomized participants. A comparison to a review of trials reported in 2001 showed that missing data rates and approaches are similar, but the use of the term ITT has increased, as has the report of sensitivity analysis. Conclusions Missing outcome data continues to be a common problem in RCTs. Definitions of the ITT approach remain inconsistent across trials. A large gap is apparent between statistical methods research related to missing data and use of these methods in application settings, including RCTs in top medical journals.

<p>OBJECTIVES: The primary objective of this systematic review was to illustrate the various definitions authors of methodology articles have offered for intention to treat (ITT) in relation to loss to follow up (LTFU).</p> <p> METHODS: We searched MEDLINE® for publications appearing between 1950 to 2008. Eligible papers devoted at least one paragraph to ITT and two other paragraphs to either ITT or LTFU. Investigators independently extracted relevant information from each eligible article. Discrepancies between data extractors were adjudicated. Data was extracted and variables used during data extraction were analyzed using the Landis and Koch guidelines kappa values.</p> <p> RESULTS: The MEDLINE® search yielded 1007 articles. One-hundred and ten articles underwent full text screening yielding 66 articles. All kappa's were substantial to near perfect agreement (>0.74). Of the 66 articles, five (8%) did not define ITT, 25 (41%) mentioned LTFU but did not discuss its relationship with ITT, 36 (59%) commented on LTFU in the context of ITT. These 36 articles segregated into three distinctive definitions for ITT: "full-follow-up required" (mentioned 58%), "ITT and LTFU are separate issues" (mentioned 17%), and "ITI involves specific strategy for LTFU" (mentioned 78%). Of the 36 articles, 17 (47%) had multiple definitions for ITT. The most frequent strategies mentioned for handling LTFU were last outcome carried forward (50%), sensitivity analysis (50%), and use of available data to impute (46%). Most articles (81%) specifically excluded complete case analysis under ITI.</p> <p> CONCLUSION : The most striking finding of our systematic review is that there is no meaningful consensus on the definition of ITI. This review, considered alongside previous reviews of RCTs, demonstrates that simply stating a study employed ITT is useless at best and misleading and dangerous at worst. It is the recommendation of this thesis that trialists replace the term ITI with a clear statements about analytic strategies applied to participants who were followed and with those not followed.</p> / Thesis / Master of Science (MS)

An evaluation is reported of an alcohol prevention program that targets parents in order to decrease drinking among 13-16 year-olds. The evaluation was performed in a quasi-experimental study with a matched control group and annual assessments, directed at youths and their parents independently, in a longitudinal intention-to-treat design. The implementation of the program centered around three different schools located in inner city, public housing and small town areas. Participants in the study were 900 students entering junior high school and their parents. The intervention consisted in information and mailings directed at parents, which advised them to maintain restrictive attitudes towards underage alcohol drinking, and to encourage their youths’ involvement in organized leisure activities. The implementation successfully influenced parents’ attitudes to underage drinking, but failed to increase youth participation in organized activities. At post-test at grade 9, youths in the intervention group reported less drunkenness and delinquency. Effect sizes were 0.35 for drunkenness and 0.38 for delinquency. Two subsamples, early starters in drinking and early delinquents, were analyzed separately in addition to full sample. Results from analyses of these subsamples yielded effect sizes of .52 for drunkenness and .32 for delinquency. The findings were similar for boys and girls. The effects of the intervention were not moderated by type of community. The main results were replicated in a latent growth curve analysis, which too the clustered nature of the data into account. It is concluded that working via parents is an effective way of reducing underage drinking and delinquency.

B-NHLs sind eine heterogene Gruppe lymphoproliferativer Neoplasien mit unterschiedlichen Krankheitsverläufen und Therapieansprechen. Trotz fortschrittlicher neuer Therapien, erleiden 20-30 % der Patienten ein Rezidiv / Progress des NHL. Für diese Patientengruppe ist die ASZT weiterhin die Standardtherapie mit kurativem Ansatz. Die vorliegende Arbeit stellt eine retrospektive unizentrische Analyse von konsekutiven Patienten dar (N=148), die aufgrund eines malignen B-NHL im Rahmen einer Konsolidierung oder Salvagesituation ein oder zwei Zyklen Dexa-BEAM (Dexamethason, Carmustin (BCNU), Etoposid, Cytarabin, Melphalan) Chemotherapie mit der Intention einer anschließenden ASZT am Universitätsklinikum Leipzig erhalten haben. Machbarkeit der ASZT - Intention-to-treat-Analyse 106 von 148 Patienten (72 %) erhielten die ASZT. Bei 42 Patienten (28 %) wurde die geplante ASZT nicht durchgeführt (29 Patienten (20 %) sind nach dem 1. Dexa-BEAM und 13 Patienten (9 %) nach dem 2. Dexa-BEAM Zyklus ausgeschieden). Die Hauptgründe für das Abrücken von der ursprünglich geplanten ASZT waren Nicht-Ansprechen auf Dexa-BEAM [N = 16/148 (11 %)], therapiebedingte Morbiditäten [N = 15/148 (10 %)] und erfolglose Stammzellmobilisation im Rahmen der Dexa-BEAM Chemotherapie [N = 8/148 (5 %)]. Faktoren mit einer statistischen Signifikanz, die für eine tatsächliche Durchführung der geplanten ASZT sprachen waren: Alter < 51 Jahre bei Erstdiagnose (ED) (p = 0,039), Vorhandene B-Symptome bei ED (p = 0,004), weniger als zwei Vortherapien vor Dexa-BEAM (p < 0,000), zwei Zyklen Dexa-BEAM bei vorhandener Chemotherapiesensitivität (p < 0,000) und der Remissionsstatus (CR oder PR) vor ASZT (p < 0,000). Das Therapieansprechen auf Dexa-BEAM und somit der Remissionsstatus vor ASZT stellten sich in der multivariaten Analyse als einflussreichste Prognosefaktoren für eine tatsächliche Durchführung der geplanten ASZT heraus (p < 0,000; HR 23,3). Dabei zeigte sich kein Unterschied zwischen einer kompletten oder partiellen Remission. Keinen Einfluss auf die Durchführung der ASZT hatten die Parameter: Entität des NHL (indolent vs. aggressiv), Stadium der Erkrankung, Knochenmark (KM)- oder extranodaler Befall bei ED und Zeitintervall zwischen ED bis zur Dexa-BEAM Therapie. Ein Zyklus versus zwei Zyklen Dexa-BEAM vor ASZT 60 Patienten (40 %) erhielten einen Zyklus und 88 Patienten (60 %) zwei Zyklen Dexa-BEAM vor der geplanten ASZT. Der Remissionsstatus vor Dexa-BEAM und die entsprechende Therapieindikation hatten einen hochsignifikanten Einfluss auf die Anzahl der Dexa-BEAM Zyklen (p < 0,000). Patienten mit einem indolenten NHL in erster Remission erhielten einen Zyklus Dexa-BEAM mit nachfolgender ASZT als Konsolidierungstherapie. Hingegen erhielten Patienten im Rezidiv bzw. mit primär refraktärer Erkrankung zwei Zyklen Dexa-BEAM als 'Salvagetherapie' vor ASZT. Alter, Performance-Status, B-Symptome bei ED und speziell ein KM-Befall zum Zeitpunkt der Dexa-BEAM Therapie hatten bei fehlender statistischer Signifikanz keinen Einfluss auf die Entscheidungsfindung 1 vs. 2 Zyklen Dexa-BEAM Chemotherapie. Das Ansprechen auf Dexa-Beam war exzellent: 91 % der vor Dexa-BEAM nicht in Remission (keine CR / PR) befindlichen Patienten erreichten eine Remission. Durch den ersten Zyklus Dexa-BEAM konnten 44/56 (79 %) nicht in Remission befindlichen Patienten in eine Remission (CR / PR) überführt werden; Durch den zweiten Zyklus konnte bei weiteren 19 Patienten eine CR erreicht werden. Stellenwert der ASZT für das Outcome Nach einer medianen Nachbeobachtung von 51 Monaten, betrugen das mediane Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) 9,5 Jahre. Nicht überraschend lagen beide bei der transplantierten Kohorte deutlich höher im Vergleich zur nicht-transplantierten Gruppe (p < 0,000). Univariat, erwiesen sich Alter > 50 Jahre, nicht Erreichen einer Remission zum Zeitpunkt der ASZT, ein KM-Befall zum Zeitpunkt der ASZT als relevante Faktoren mit einer negativen Auswirkung auf OS und PFS. Interessanterweise waren die Ergebnisse der ASZT (OS und PFS) bei Patienten in PR und CR vergleichbar (p = 0,23), Ein KM-Befall zum Zeitpunkt der ASZT aber nicht ein Befall zur ED bzw. vor Dexa-BEAM hatte einen hochsignifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben (p = 0,001) (65 % 10-Jahres-Überlebensrate ohne KM-Befall versus 15 % bei KM-Befall vor ASZT). Erwartungsgemäß war das 5-Jahres-OS (85 %) und insbesondere das PFS (67 %) bei Patienten mit der Indikation der ASZT als Konsolidierung höher im Vergleich zu Patienten die eine ASZT als Salvagetherapie erhielten [OS 74 % (p = 0,09); PFS 34 % (p = 0,004)]: Die Anzahl der Vortherapien, vorangegangene Behandlung mit Rituximab oder Anzahl der Dexa-BEAM Zyklen hatten keinen Einfluss auf das Überleben. In der Multivariat Analyse, zeigten sich der Remissionsstatus (CR / PR) vor ASZT (p < 0,000) und der KM-Befall bei ASZT (p = 0,002) als einflussreichste Faktoren für das Überleben. Die Wahrscheinlichkeit nach fünf Jahren rezidivfrei zu sein lag bei 47 %. Analog zum OS und PFS, beeinflussten die Parameter Alter, Therapieindikation zur ASZT (Konsolidierung versus Salvage), der Remissionsstatus (CR / PR) und KM-Befall bei ASZT die Rezidivinzidenz (RI). Bezüglich des Remissionsstatus vor ASZT war es auch bei der RI unerheblich, ob eine komplette oder eine partielle Remission vorlag (p = 0,2). Insgesamt lag die therapiebedingte Mortalität bei 9,5 % (14/148). Unter Dexa-Beam verstarben 9/148 (6 %) Patienten. Fünf weitere Patienten verstarben unter der ASZT. Damit liegt die therapiebedingte Mortalität der ASZT bei 4.7 % (5/106 Patienten). Die Haupttodesursache waren Infektionen. Die ASZT ist trotz der neuen medikamentösen Entwicklungen bei Lymphomen weiter ein fester Bestandteil der Behandlung insbesondere im Rezidiv. Das Ansprechen auf Dexa-Beam, weniger die Stammzellapherese, ist der entscheidende Faktor für die tatsächliche Durchführung einer geplanten ASZT. Der fehlende Unterschied im Outcome nach ASZT bei Patienten mit PR im Vergleich zu CR nach Dexa-Beam stellt die Indikation eines zweiten Zyklus bei Patienten, die solch eine Remission bereits nach dem ersten Zyklus erreicht haben, in Frage.:Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 6 1.1 Non-Hodgkin-Lymphome - Definition 6 1.2 Klassifikation 6 1.3 Epidemiologie, Ätiologie, Pathogenese 7 1.4 Diagnostik 8 1.5 Stadieneinteilung 10 1.6 Behandlungsstrategien beim B-NHL 11 1.6.1 Therapie indolenter NHL 12 1.6.2 Therapie aggressiver NHL 16 1.7 Rolle der autologen Stammzelltransplantation als Konsolidierungs- oder Salvagetherapie 19 1.8 Fragestellung und Zielsetzung 22 2 Methoden 23 2.1 Übersicht 23 2.2 Remissionskriterien und Patienteneinteilung zur autologen Stammzelltransplantation 23 2.3 Dexa-BEAM Chemotherapie 24 2.4 Hochdosis-Chemotherapie und autologe Stammzelltransplantation 24 2.5 Toxizität 25 2.6 Nachbeobachtung ('Follow-up') 25 2.7 Datenerhebung und Definierung der Ereignisse 26 2.8 Statistische Auswertung 26 3 Ergebnisse 28 3.1 Übersicht 28 3.2 Ergebnisse vor autologer Stammzelltransplantation 30 3.2.1 Patientencharakteristika 30 3.2.2 Korrelationen 34 3.2.3 Machbarkeit der autologen Stammzelltransplantation - Intention-to-treat: 38 Transplantierte (Tx) vs. Nicht-transplantierte (NTx) Gruppe 38 3.2.4 Einzelne Betrachtung von relevanten Risikofaktoren für die Durchführbarkeit einer autologen Stammzelltransplantation 41 3.3 Ergebnisse nach autologer Stammzelltransplantation (Outcome) 47 3.3.1 Gesamtüberleben - Overall Survival (OS) 47 3.3.2 Progressionsfreie Überleben (PFS) 52 3.3.3 Non-Relapse-Mortality (NRM) - Therapiebedingte Mortalität 56 3.3.4 Rezidivinzidenz (RI) 57 3.3.5 Multivariate Analyse 58 4 Diskussion 60 4.1 Überblick 60 4.1.1 Aussagekraft der vorliegenden Ergebnisse 60 4.1.2 Schwachpunkte der Analyse 60 4.2 Machbarkeit der autologen Stammzelltransplantation - Prognosefaktoren 61 4.3 Rolle der Dexa-BEAM Chemotherapie: 1 vs. 2 Zyklen 62 4.4 Outcome der autologen Stammzelltransplantation - Prognosefaktoren 63 4.5 Autologe Stammzelltransplantation als Konsolidierung- vs. Salvagetherapie 65 4.6 Rolle der autologen Stammzelltransplantation in Hinblick auf die neuen Medikamente 67 5 Zusammenfassung 68 6 Literaturverzeichnis 71 7 Anhang 77 8 Selbstständigkeitserklärung 83 9 Tabellarischer Lebenslauf 83 10 Danksagung 84

Background and Aims: Morphometric features such as the Milan criteria serve as standard criteria for liver transplantation (LT) in patients with hepatocellular carcinoma (HCC). Since it has been recognized that these criteria are too restrictive and do not adequately display the tumor biology, additional selection parameters are emerging. Methods: Concise review of the current literature on patient selection for downstaging and LT for HCC outside the Milan criteria. Results: The major task in patients outside the Milan criteria is the need for higher granularity with patient selection, since the benefit through LT is not uniform. The recent literature clearly shows that beneath tumor size and number, additional selection parameters are useful in the process of patient selection for and during downstaging. For initial patient selection, the alpha fetoprotein (AFP) level adds additional information to the size and number of HCC nodules concerning the chance of successful downstaging and LT. This effect is quantifiable using newer selection tools like the WE (West-Eastern) downstaging criteria or the Metroticket 2.0 criteria. Also an initial PET-scan and/or tumor biopsy can be helpful, especially in the high risk group of patients outside the University of California San Francisco (UCSF) criteria. After this entry selection, the clinical course during downstaging procedures concerning the tumor and the AFP response is of paramount importance and serves as an additional final selection tool Conclusion: Selection criteria for liver transplantation in HCC patients are becoming more and more sophisticated, but are still imperfect. The implementation of molecular knowledge will hopefully support a more specific risk prediction for HCC patients in the future, but do not provide a profound basis for clinical decision-making at present.