Les récentes avancées des méthodes de détermination structurale à basse résolution (microscopie électronique, dispersion de neutrons ou de rayons X aux petits angles) et de l'imagerie cellulaire révèlent l'importance des assemblages supramoléculaires dans le fonctionnement de la cellule. Ces structures sont actuellement hors de portée des méthodes classiques de la modélisation moléculaire, limitées à l'étude des assemblages moléculaires de taille moyenne. Nous proposons une approche multi-échelle appelée Heligeom, basée sur les mouvements de vissage, permettant de relier l'échelle atomique à l'échelle des gros assemblages moléculaires. Cette approche exploite la propriété des assemblages moléculaires de s'auto-organiser en une grande variété de motifs géométriques tels que les hélices, les anneaux ou les filaments linéaires. Couplée à l'exploration des modes d'assemblage protéine-protéine au moyen de simulations d'amarrage ou d'échantillonnage par Monte Carlo, cette approche permet l'exploration et la combinaison de ces motifs. L'application d'Heligeom à l'étude du filament de RecA, une protéine membre de la famille des recombinases, a pu apporter un nouvel éclairage sur les modes d'auto-association de RecA et la diversité des géométries correspondantes, ainsi que sur les conséquences structurales de l'introduction d'irrégularités dans ces oligomères.La suite logicielle Heligeom est disponible dans la bibliothèque libre PTools. / Recent progress in methods for low resolution structural determination (electron microscopy, small angle neutron or X-ray scattering) and 3D cell imaging reveal the importance of supramolecular assemblies in the cell function. These structures are presently out of the reach of classical molecular modeling methods, which are limited to the study of medium size assemblies. We propose a multi-scale approach called Heligeom, based on the screw representation of movements, which enables linking the atomic scale to the scale of large assemblies. This approach builds on the property of molecular assemblies to self-organize into a large variety of geometric motifs such as helices, rings of linear filaments. Coupled to the exploration of protein-protein assembly modes using docking or Monte Carlo simulations, this approach allows identifying and combining such motifs. Application of Heligeom to study the filaments of RecA, a member of the recombinase protein family, shed new light on the modes of RecA self-association and the diversity of corresponding geometries, as well as the structural consequences of introducing irregularities in these oligomers. The Heligeom suite of computational tools is freely available in the PTools library.

Les interfaces protéine-protéine sont au cœur de nombreux mécanismes physiologiques du vivant. Les caractériser au niveau moléculaire est un donc enjeu crucial pour la recherche de nouveaux candidat-médicaments. Nous proposons ici de nouvelles méthodes d’analyse des interfaces protéine-protéine à visée pharmaceutique. Notre protocole automatisé détecte les interfaces au sein des structures de la Protein Data Bank afin de définir les zones d’interactions à potentiel pharmacologique, les cavités droguables, les ligands présents à l’interface ainsi que les pharmacophores directement déduits à partir des cavités. Notre méthode permet de réaliser un état de l’art des informations disponibles autour des interfaces protéine-protéine ainsi que de prédire de nouvelles cibles potentielles pour des molécules candidats médicaments. / Protein-protein interfaces are involved in many physiological mechanisms of living cells. Their characterization at the molecular level is therefore crucial in drug discovery.We propose here new methods for the analysis protein-protein interfaces of pharmaceutical interest. Our automated protocol detects the biologicaly relevant interfaces within the Protein Data Bank structures, droguables cavities, ligands present at the interface and pharmacophores derived directly from the cavities. Our method enables a state-of- the-art of all available structural information about protein-protein interfaces and predicts potential new targets for drug candidates.