Factores genéticos y ambientales son decisivos en la etiología de la diabetes tipo 1 (DT1). Los virus se han propuesto como un factor ambiental en el desarrollo de esta enfermedad y se han publicado algunas evidencias: incidencia estacional de la enfermedad, siendo más frecuente en otoño e invierno; la presencia de IgM específicas para algunos virus en el suero de pacientes de nuevo diagnóstico; la detección de IFNs de tipo 1 (citocinas antivirales) en páncreas de pacientes diabéticos, la presencia de RNA de enterovirus en el suero de pacientes diabéticos y datos de estudios en modelos animales experimentales.Nuestra hipótesis es que la expresión de la citocina antiviral IFN-beta en los islotes pancreáticos podría inducir una situación inflamatoria local que favorecería la pérdida de tolerancia inmunológica hacia las células beta y daría lugar a una diabetes autoinmune.El objetivo general del trabajo es estudiar el papel del IFN-beta en los fenómenos que conducen a la destrucción de las células beta pancreáticas en la DT1.Para determinar el papel del IFN-beta en el desarrollo de diabetes se han estudiado ratones transgénicos que expresan IFN-beta humano en las células beta pancreáticas.?Se han observado signos de autoinmunidad: hiperexpresión de MHC de clase I en los islotes, infiltración de estos por linfocitos T y B y transferencia de la enfermedad mediante linfocitos. La expresión de beta-2-microglobulina y algunas hormonas pancreáticas en el páncreas en el timo no se ven afectadas por la presencia de HuIFN-beta lo que sugiere que la enfermedad está causada por un efecto local del IFN-beta suficiente para romper la tolerancia periférica hacia las células beta. Hemos generado por primera vez ratones NOD (nonobese diabetic, modelo espontáneo de diabetes autoinmune) y NOR (nonobese resistant, homólogo resistente) que expresan IFN de tipo I en los islotes: estos animales desarrollan una diabetes autoinmune acelerada con una elevada incidencia de la enfermedad. El infiltrado de estos animales diabéticos presenta un elevado porcentaje de células NK que no se observa a nivel periférico en ganglios regionales pancreáticos o bazo. La depleción de este tipo celular implica una prevención de la diabetes acelerada, lo que indica un papel determinante de las células NK en el desarrollo de la enfermedad en este modelo transgénico. Los resultados obtenidos durante la realización de este estudio indican que la citocina anti-viral IFN-beta rompe la tolerancia periférica a las células beta, influencia la progresión de la insulitis y contribuye al desarrollo de autoinmunidad en ratones susceptibles y resistentes a la enfermedad, el background genético determina el momento de inicio clínico y la incidencia de la enfermedad. Estos datos, apoyan indirectamente el posible papel de los virus en la etiología de la DT1, como causantes de una situación inflamatoria mediada inicialmente por IFNs de tipo 1 en la que las células del sistema inmune reconocen 'señales de peligro' de un tejido atacado, lo que puede desembocar en un proceso autoinmune que varia en función del fondo genético del individuo. / Genetic and environmental factors are decisive in the etiology of type 1 diabetes. Viruses have been proposed as a triggering environmental event and some evidences have been reported: seasonality of the disease with peaks in fall and winter; detection of specific IgMs for some viruses in new diagnosed patients; finding of Type 1 IFNs (antiviral cytokines) in pancreases of diabetic patients, detection of enteroviruses RNA in the sera of diabetic patients and data derived from experimental animal models. Our hypothesis is that the expression of the antiviral cytokine IFN-beta in the pancreatic islets could induce a local inflammation favouring the lost of immunological tolerance to pancreatic beta cells and leading to an autoimmune diabetes. The main aim of the study is to elucidate the role of IFN-beta in the phenomena leading to the destruction of pancreatic beta cells in T1D. To determine the role of IFN-beta in diabetes, we studied transgenic mice expressing human IFN-beta in beta cells. Autoimmune features were found: MHC class I islet hyperexpression, T and B cells infiltrating the islets and transfer of the disease by lymphocytes. Moreover, the expression of beta2-microglobulin and some pancreatic hormones in the thymus was not altered by IFN-beta, thus suggesting that the disease is caused by a local effect of IFN-beta strong enough to break the peripheral tolerance to beta cells. This is the first report of the generation of NOD (a model of spontaneous autoimmune diabetes) and nonobese-resistant (its homologous resistant) transgenic mice expressing a type I IFN in the islets: transgenic NOD and nonobese-resistant mice developed accelerated autoimmune diabetes with a high incidence of the disease. The insulitis of these diabetic animals shows an increased percentage of NK cells which is not detected at the periphery in pancreatic regional lymph nodes or spleen. The depletion of his cellular subset implies a prevention of accelerated diabetes thus suggesting and important role of NK cells in the development o the disease in this transgenic model. The results of this study show that antiviral cytokine IFN-beta breaks peripheral tolerance to pancreatic beta cells, influence the insulitis progression and contributes to the development of autoimmunity in prone and non-prone mice. The genetic background influences the onset and the incidence of the disease. Indirectly, these data support the role of viruses in the aetiology of T1D: the viral infection leads to an inflammatory status induced by Type 1 IFNs. Immune system cells recognize 'danger signals' in the infected tissue leading to a different autoimmune process depending on the genetic background of the individual.