Este trabajo de tesis presenta el estudio de validación de un sistema de tratamiento de agua grado inyectable, con la finalidad de establecer evidencia documentada de que el mencionado sistema cumple en forma consistente con las especificaciones de calidad establecidas. Para lograr esta meta, se elaboró y ejecutó un protocolo de validación, el cual presenta las respectiva calificación de instalación, calificación operativa y calificación funcional. La calificación operativa presenta mediciones de parámetros realizadas durante la primera semana de enero del 2003. La calificación funcional contiene un programa de muestreo dividido en dos fases, una fase de muestreo exhaustivo, la cual tiene una duración de tres meses y otra fase de muestreo con frecuencia reducida de una duración de un mes; además el sistema se sometió a prueba tanto en condiciones normales como en condiciones de “stress”, en la que se evalúa cual es el rendimiento cuando se producen situaciones como el corte de energía eléctrica intencional o el cambio de filtros. Contiene un estudio estadístico de los resultados obtenidos en los análisis de pH, conductividad y recuento microbiológico, utilizando para dicho fin las gráficas de control x-R y los histogramas. Se realizó la evaluación del producto final, agua grado inyectable, calculándose los índices de Cp y Cpk para las pruebas de pH y presión de ingreso en los equipos de ósmosis inversa 1 y 2. Los resultados del presente trabajo demuestran que el sistema de tratamiento de agua grado inyectable se encuentra bajo control y que su producto el agua cumple con las especificaciones establecidas. / -- This thesis offers the validation study of a system of treatment of water for injection, with the purpose of establishing documented evidence that the mentioned system can fulfils in consistent form the established specifications of quality. To achieve this goal it was elaborated and executed a validation protocol, which presents the respective installation qualification, operative qualification and functional qualification. The operative qualification presents measurements of parameters carried out during the first week of January of 2003. The functional qualification contains a sampling program divided in two phases, a phase of exhaustive sampling which has a duration of 3 months and another sampling phase with a reduced frequency of a duration of 1 month; the system also was underwent on approval as much in normal conditions as in " stress " conditions, in that is evaluated the performance when situations like the electric power shutdown or the change of filters take place. It contains a statistical study of the results obtained in the pH analyses, conductivity and microbiological recount, using for this objective the graphs of control x-R and the histograms. It was carried out the evaluation of the final product, water for injection, being calculated the indexes of Cp and Cpk for the pH tests and entrance pressure in the equipments of reverse osmosis 1 and 2. The results of the present work demonstrate that the system of treatment of water for injection is controlled and that its product the water fulfils the established specifications. / Tesis

Este trabajo de tesis presenta el estudio de validación de un sistema de tratamiento de agua grado inyectable, con la finalidad de establecer evidencia documentada de que el mencionado sistema cumple en forma consistente con las especificaciones de calidad establecidas. Para lograr esta meta, se elaboró y ejecutó un protocolo de validación, el cual presenta las respectiva calificación de instalación, calificación operativa y calificación funcional. La calificación operativa presenta mediciones de parámetros realizadas durante la primera semana de enero del 2003. La calificación funcional contiene un programa de muestreo dividido en dos fases, una fase de muestreo exhaustivo, la cual tiene una duración de tres meses y otra fase de muestreo con frecuencia reducida de una duración de un mes; además el sistema se sometió a prueba tanto en condiciones normales como en condiciones de “stress”, en la que se evalúa cual es el rendimiento cuando se producen situaciones como el corte de energía eléctrica intencional o el cambio de filtros. Contiene un estudio estadístico de los resultados obtenidos en los análisis de pH, conductividad y recuento microbiológico, utilizando para dicho fin las gráficas de control x-R y los histogramas. Se realizó la evaluación del producto final, agua grado inyectable, calculándose los índices de Cp y Cpk para las pruebas de pH y presión de ingreso en los equipos de ósmosis inversa 1 y 2. Los resultados del presente trabajo demuestran que el sistema de tratamiento de agua grado inyectable se encuentra bajo control y que su producto el agua cumple con las especificaciones establecidas. / This thesis offers the validation study of a system of treatment of water for injection, with the purpose of establishing documented evidence that the mentioned system can fulfils in consistent form the established specifications of quality. To achieve this goal it was elaborated and executed a validation protocol, which presents the respective installation qualification, operative qualification and functional qualification. The operative qualification presents measurements of parameters carried out during the first week of January of 2003. The functional qualification contains a sampling program divided in two phases, a phase of exhaustive sampling which has a duration of 3 months and another sampling phase with a reduced frequency of a duration of 1 month; the system also was underwent on approval as much in normal conditions as in " stress " conditions, in that is evaluated the performance when situations like the electric power shutdown or the change of filters take place. It contains a statistical study of the results obtained in the pH analyses, conductivity and microbiological recount, using for this objective the graphs of control x-R and the histograms. It was carried out the evaluation of the final product, water for injection, being calculated the indexes of Cp and Cpk for the pH tests and entrance pressure in the equipments of reverse osmosis 1 and 2. The results of the present work demonstrate that the system of treatment of water for injection is controlled and that its product the water fulfils the established specifications.

Los pirógenos son sustancias bacterianas que pueden resistir los métodos convencionales de esterilización presentándose en grandes cantidades después de la muerte y lisis de celular, su administración en productos parenterales contaminados provoca fiebre al hombre y/o animales, siendo los más importantes las endotoxinas de las bacterias Gram negativas. La prueba LAL (Limulus amebocyte lysate) se emplea para cuantificar las endotoxinas mediante una reacción de coagulación y formación de un gel. Esta prueba debe ser validada en cada producto para demostrar la factibilidad de aplicarla con resultados confiables. En el presente trabajo se validó la Prueba de endotoxinas bacterianas por el método de Gel Clot en tres lotes del producto final Clindamicina 600mg / 4mL inyectable, para lo cual se trabajó con equipos calificados, reactivos vigentes y de potencia certificada, material apirógeno. Se encontró que en los tres lotes del producto no se presentaron interferencias (magnificación ni inhibición) lo cual demostró la aplicabilidad del método a esta formulación. El desarrollo del presente trabajo permitió demostrar que es válido el uso de este método para determinar el cumplimiento del límite de las endotoxinas bacterianas y liberar nuestro producto cumpliendo los requerimientos reglamentarios. / Pyrogens are bacterial substances which can resist the conventional sterilization methods and are found in great quantities after death and cellular lysis. They induce fever when administered to humans and animals in contaminated parenteral articles. The most important pyrogen is the endotoxin of the Gram negative bacteria. LAL test (Limulus amebocyte lysate) is used to quantify endotoxins based on a coagulation reaction with endotoxin giving a gel. LAL test must be validated to demonstrate the feasibility to apply this test with certain results. In this monograph I got the Validation of LAL Test by Gel Clot technique on three batches of Clindamycin 600mg / 4mL phosphate injection, for the development of this work, calificated equipment, reagents validated, apyrogen materials were used. There was found a good response of the test. In the three batches, I found that the product doesn’t interfere (neither magnify nor inhibit), so it was demonstrated that we can apply this test to this formulation. The development of this work demonstrated that this method can be used to ensure that the product meet the bacterial endotoxin limit.

Los pirógenos son sustancias bacterianas que pueden resistir los métodos convencionales de esterilización presentándose en grandes cantidades después de la muerte y lisis de celular, su administración en productos parenterales contaminados provoca fiebre al hombre y/o animales, siendo los más importantes las endotoxinas de las bacterias Gram negativas. La prueba LAL (Limulus amebocyte lysate) se emplea para cuantificar las endotoxinas mediante una reacción de coagulación y formación de un gel. Esta prueba debe ser validada en cada producto para demostrar la factibilidad de aplicarla con resultados confiables. En el presente trabajo se validó la Prueba de endotoxinas bacterianas por el método de Gel Clot en tres lotes del producto final Clindamicina 600mg / 4mL inyectable, para lo cual se trabajó con equipos calificados, reactivos vigentes y de potencia certificada, material apirógeno. Se encontró que en los tres lotes del producto no se presentaron interferencias (magnificación ni inhibición) lo cual demostró la aplicabilidad del método a esta formulación. El desarrollo del presente trabajo permitió demostrar que es válido el uso de este método para determinar el cumplimiento del límite de las endotoxinas bacterianas y liberar nuestro producto cumpliendo los requerimientos reglamentarios. / Pyrogens are bacterial substances which can resist the conventional sterilization methods and are found in great quantities after death and cellular lysis. They induce fever when administered to humans and animals in contaminated parenteral articles. The most important pyrogen is the endotoxin of the Gram negative bacteria. LAL test (Limulus amebocyte lysate) is used to quantify endotoxins based on a coagulation reaction with endotoxin giving a gel. LAL test must be validated to demonstrate the feasibility to apply this test with certain results. In this monograph I got the Validation of LAL Test by Gel Clot technique on three batches of Clindamycin 600mg / 4mL phosphate injection, for the development of this work, calificated equipment, reagents validated, apyrogen materials were used. There was found a good response of the test. In the three batches, I found that the product doesn’t interfere (neither magnify nor inhibit), so it was demonstrated that we can apply this test to this formulation. The development of this work demonstrated that this method can be used to ensure that the product meet the bacterial endotoxin limit. / Tesis