La radiothérapie thoracique peut induire le développement de pneumopathies aiguës et de fibroses. La dysfonction du système vasculaire participe au développement de lésions radiques. Dans l'intestin, un KO endothélial de PAI-1 protège les souris de la fibrose radique. Le premier objectif de ce projet est d'explorer le rôle de PAI-1 dans l'apparition de la fibrose radique pulmonaire. L'irradiation thoracique de souris à 17 Gy altère sévèrement le parenchyme pulmonaire et l'analyse histologique révèle que l'invalidation de PAI-1 aggrave les lésions à 2 et 13 semaines. Cette invalidation ne protège donc pas les animaux des dommages radiques pulmonaires. L'organisation en parallèle du poumon permet d'envisager une tolérance à de fortes doses par fraction sur des petits volumes. Des irradiations en conditions stéréotaxiques ont donc été réalisées chez la souris. Les analyses histologiques montrent une déstructuration alvéolaire et un fort infiltrat inflammatoire au niveau de la zone cible. Un œdème est observable dans l'ensemble du poumon ipsilatéral deux semaines après irradiation. Le poumon ipsilatéral est également affecté par des altérations de structure, tel un épaississement des septa alvéolaires. Ces bouleversements se traduisent également au niveau transcriptomique. A la vue de l'ensemble de ces altérations, un test à l'effort a été réalisé pour évaluer l'impact potentiel sur la fonction pulmonaire. Les résultats mettent en évidence une diminution des performances des animaux. Les analyses sont à approfondir mais elles démontrent l'importance de s'intéresser aux tissus sains situés hors du volume cible mais recevant des fractions variables de la dose délivrée. / Radiation-induced endothelial dysfunction is known to participate to the development of normal tissue damage. PAI- is implicated in the phenotypic changes of irradiated endothelial cells and KOendo mice are protected from radiation damage to the gut. Whole thorax of PAI-1 KOendo and floxed mice were exposed to 17 Gy. Histological analyzes showed that PAI-1 KOendo induces a worsening of injuries at 2 and 13 weeks. Consequently, contrary to the gut no protection from radiation-induced lung damage is observed in PAI-1 KOendo mice. Our second aim was to study the effects of a single high dose stereotactic irradiation on pulmonary tissues. Histological analyzes and scanner imaging show important injuries on the targeted volume. An ipsilateral edema can also be observed 2 weeks after irradiation. Ipsilateral lung is moreover importantly damaged. A thickening of alveolar septa is notably observable. A transcriptomic analysis show important similarities between tissues from the ipsilateral lung and the focal lesion. As really highly damages have been observed in both scanner and histological analyzes, we decided to perform forced physical activity test on treadmill. A drastic decrease of maximal distance traveled has been observed from two weeks. These experiments highlighted a deficiency in respiratory function and all of these results show the importance of non-targeted irradiated pulmonary volume in the development of radiation-induced fibrosis. Effect of an endothelium-specific deletion of HIF-1α has been investigated in this model of stereotactic irradiation. Only few differences have been observed between KOendo and control mice. Experiments are still ongoing.

Le présent travail de thèse décrit le développement d'un protocole d'irradiation stéréotaxique combinée à une radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité. Ce projet a été initiée dans le service de radiothérapie-oncologie du Centre Hospitalier Lyon Sud. La première partie de ce travail fait état d'une revue de littérature sur les techniques d'irradiation du cancer de la prostate. Trois grands thèmes de recherche ont été identifiés et developpés : un premier thèse de recherche portant sur la définition optimale des volumes à irradier lors d'une irradiation stéréotaxique de la prostate et la fiabilité d'uin repérage de l'oragane par des marqueurs intra-prostatiques. La deuxième thématique de recherche était dédiée à la planification du traitement stéréotaxique de la prostate avec pour principal objectif une protection optimale de la paroi rectale avec deux approches différentes : a) une augmentation focalisée de la dose d'irradiation uniquement sur la tumeur macroscopiquement visible, ou b) l'utilisation d'un gel injecté entre la paroi du rectum et la prostate. Le nombre optimal de faisceaux à utiliser ainsi que l'énergie la mieux adaptée ont été évalués dans le cadre de la première approche avec uin boost intégré.. La trosième thématique portait sur les contrôles qualité à réaliser dans le cadre de la mise en route de cette technique d'irradiation. Trois détecteur dédiés aux contrôles de la distribution de dose sous l'accélarateur ont été évalués. L'ensemble de ces travaux serviront de supports à la réalisation d'une étude de phase II intégrant une irradiation stéréotaxique des cancers de la prostate avec injection de gel d'acide hyaluronique entre le rectum et la prostate / The current work decribes the implementation of a protocol for stereotactic body radiotherapy (SBRT) combined with an intensity-modulated radiation therapy technique (IMRT). the project was initiated in the Department of Radiation-Oncology from Lyon Sud Hospital. The first part summarizes the state of the art of prostate cancer with a literature review on irradiation techniques. Three research themes were described and developped : The first theme discusses the optimal definition of the volumes to be irradiated during a prostate SBRT and the accuracy of the target localization using intraprostatic markers. The second theme of research describes the treatment planning for prostate SBRT having as main purpose an optimal protection of the rectal-wall with two different approaches: a) an augmentation of the dose with simultaneous integrated boost only into visible macroscopic tumor, or b) the use of a gel injected between the rectal-wall and the prostate. The optimal number of fields, as well as the most favorable energy, was evaluated in the context of the first approach with a simultaneous integrated boost. The third theme discusses the quality assurance (QA) that needs to be performed for an IMRT-SBRT technique. Three detectors that ara dedicated to the QA of dose distribution under accelerator were evaluated. The results of all these studies will be used for the implementation of a phase II study for prostate SBRT with an injection of hyaluronic acid between the rectum and the prostate.