Les réactions de macrocyclisation sont souvent difficiles à réaliser du point de vue expérimental, puisque la dilution élevée nécessaire requiert un montage encombrant et la purification du mélange est souvent complexe en raison d’une mauvaise sélectivité de cyclisation. Ces raisons peuvent compliquer la planification des voies de synthèse, ce qui dissuade souvent les chimistes d’utiliser les macrocycles pour différentes applications. Dans les dernières années, notre groupe de recherche a développé une méthode nommée stratégie de séparation de phase. Il s’agit d’un nouveau protocole permettant de faire des réactions de macrocyclisation de façon monotope et dans un milieu beaucoup plus concentré, tout en évitant les réactions parasites d’oligomérisation, facilitant ainsi la purification des macrocycles obtenus. Cette thèse décrit le développement et l’application de stratégies permettant de surmonter les défis liés aux réactions de macrocyclisation. Dans la première partie de la thèse, le protocole de la stratégie de séparation de phase a pu être utilisé pour la synthèse de squelettes macrocycliques complexes, comme celui du produit naturel ivorenolide A (Chapitre 4) et celui de l’anti-viral vaniprevir (Chapitre 6). Ce protocole a permis de réaliser l’étape de macrocyclisation dans un milieu réactionnel 120 fois plus concentré, tout en maintenant un niveau de sélectivité de macrocyclisation élevé. Dans la deuxième partie de la thèse, le développement d’une nouvelle synthèse d’acétylures de soufre catalysée par un complexe de cuivre a permis la synthèse d’une librairie de macrocycles peptidiques (Chapitre 8). L’incorporation du motif acétylure de soufre a aussi permis la diversification de ce dernier afin de greffer plusieurs étiquettes bioactives. Pour terminer, l’étendue de la réaction intermoléculaire de la nouvelle réaction de formation de thioalcynes a été explorée (Chapitre 9). Ceci a permis la synthèse d’alcynes disubstitués par des hétéroatomes ainsi que la fonctionnalisation de peptides contenant une cystéine non protégée. Des études mécanistiques expérimentales et computationnelles de la nouvelle méthode de synthèse de thioalcynes ont aussi été réalisées. / Macrocyclization reactions can be problematic due to poor selectivity of cyclization versus oligomerization. As such, difficult purification of complex mixtures and/or the use of complex and cumbersome experimental setups are often necessary. The drawbacks can complicate synthetic pathways and deter chemists from exploring the unique chemical space of macrocycles. Our group has developed a new macrocyclization strategy called phase separation strategy, a protocol enabling one-pot macrocyclization reactions at much higher concentration. In the present thesis, the challenges associated with macrocyclization reactions are tackled by the development and the application of new strategies. First, the phase separation strategy protocol was used to synthesize the backbone of complex macrocycles like the natural product ivorenolide A (Chapter 4) and the antiviral vaniprevir (Chapter 6). With the use of the phase separation strategy protocol, macrocyclization reactions were performed at concentrations 120 times higher than traditional protocols while maintaining a high level of macrocyclization selectivity. Second, the development of a new copper-catalyzed synthesis of alkynyl sulfides for the synthesis of a macrocyclic peptide library is described (Chapter 8). The macrocyclic peptides were also tagged with several biomarkers by diversification of the resulting alkynyl sulfide motif. Finally, the scope of the intermolecular copper-catalyzed reaction was explored (Chapter 9). Using the method, bis-heteroatom substituted alkynes were synthesized and modification of unprotected cysteine sidechains was possible. Furthermore, the mechanistic reaction pathway of the new alkynyl sulfide synthesis was studied experimentally and computationally.

Les macrolactones sont des squelettes structuraux importants dans de nombreuses sphères de l’industrie chimique, en particulier dans les marchés pharmaceutiques et cosmétiques. Toutefois, la stratégie traditionnelle pour la préparation de macrolactones demeure incommode en requérant notamment l’ajout (super)stœchiométrique d’agents activateurs. Conséquemment, des quantités stœchiométriques de sous-produits sont générées; ils sont souvent toxiques, dommageables pour l’environnement et nécessitent des méthodes de purification fastidieuses afin de les éliminer. La présente thèse décrit le développement d’une macrolactonisation efficace catalysée au hafnium directement à partir de précurseurs portant un acide carboxylique et un alcool primaire, ne générant que de l’eau comme sous-produit et ne nécessitant pas de techniques d’addition lente et/ou azéotropique. Le protocole a également été adapté à la synthèse directe de macrodiolides à partir de mélanges équimolaires de diols et de diacides carboxyliques et à la synthèse de dimères tête-à-queue de seco acides. Des muscs macrocycliques ainsi que des macrolactones pertinentes à la chimie médicinale ont pu être synthétisés avec l’approche développée. Un protocole pour l’estérification directe catalysée au hafnium entre des acides carboxyliques et des alcools primaires a aussi été développé. Différentes méthodes pour la macrolactonisation catalytique directe entre des alcools secondaires et des acides carboxyliques ont été étudiées. En outre, la stratégie de séparation de phase en macrocyclisation en débit continu a été appliquée lors de la synthèse totale formelle de la macrolactone ivorenolide A. Les étapes-clés de la synthèse incluent une macrocyclisation par le couplage d’alcynes de Glaser-Hay et une réaction de métathèse d’alcènes Z-sélective. / Macrolactones are important structural motifs in numerous chemical industries particularly in the pharmaceutical and cosmetic markets. However, the traditional strategy for the preparation of macrolactones remains cumbersome, often requiring stoichiometric or excess amounts of activating reagents. Consequently, stoichiometric quantities of by-products are generated. They are often toxic, environmentally damaging, and/or require tedious purification methods to remove them. The following thesis describes the development of an efficient hafnium-catalyzed direct macrolactonization between carboxylic acid and primary alcohol functionalities, generating only water as a by-product and without the need for slow addition or azeotropic techniques. The protocol was also adapted for the direct synthesis of macrodiolides from equimolar mixtures of diols and dicarboxylic acids and for the selective head-to-tail dimerization of seco-acids. Macrocyclic musks and macrolactones relevant to medicinal chemistry were synthesized using the developed approach. A hafnium-catalyzed esterification protocol between carboxylic acids and primary alcohols was also developed. Different methods for the direct catalytic macrolactonization from secondary alcohols and carboxylic acids were studied. Furthermore, the phase separation strategy for macrocyclization in continuous flow was applied in the formal total synthesis of the macrolactone ivorenolide A. The key steps of the synthesis include the Glaser-Hay alkyne coupling macrocyclization and a Z-selective olefin metathesis reaction.