Les réactions de métathèse sont des méthodes performantes pour la création de doubles liaisons carbone-carbone et leurs popularités s'expliquent par l'accessibilité des catalyseurs nécessaires à celles-ci et par la facilité de mise en oeuvre de ces réactions. Elles ont par ailleurs trouvé de nombreuses applications dans la synthèse de molécules naturelles.Les aurisides A et B sont des molécules naturelles d'origine marine isolées du lièvre des mers Dolabella Auricularia en 1996. Ces macrolides présentent une activité cytotoxique intéressante contre des lignées de cellules cancéreuses HeLaS3 avec des valeurs d'IC50 de 0,17 et 1,2 μg/mLrespectivement.Nous avons dans un premier temps développé une voie d'accès au fragment C1-C9 des composés naturels en se basant sur la réaction de métathèse croisée des oléfines. Une étude sur le mode formation de la structure macrocylique par un processus séquentiel impliquant une réaction demétathèse cyclisante et une cétalisation transannulaire a ensuite été conduite sur des composés modèles permettant l'obtention de macrolactones analogues. Cette méthodologie a ensuite été appliquée à la synthèse stéréocontrôlée du squelette carboné des aurisides seulement dépourvu de sa chaîne latérale attaché sur l'atome de carbone C13.Enfin la réaction de métathèse croisée a également été exploitée dans un processus tandem avec celle d'hydrogénation pour la synthèse énantiosélective du 6-hydroxydodécanoate de pentadécyle,composant principal de l'huile essentiel Ylang-Ylang, et qui est également utilisé en médecine traditionnelle contre le choléra.

The thesis entitled “Enantioselective synthesis of didemniserinolipid, cladospolides, aspercyclide and muricatacin” is divided into three chapters. First chapter of the thesis deals with the formal total synthesis both enantiomers didemniserinolipid B from L-(+)-tartaric acid. Fused bicyclic acetals containing 6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane structural unit are wide spread in bio active natural products. Didemniserinolipids A-C possessing similar framework were isolated from a methanol extract of Didemnum sp., and some of the analogous compounds were found to be cytotoxic against P388, A549, and HT29 tumor cell lines. Pivotal reactions en route to the natural product include the elaboration of a γ-hydroxy amide derived from tartaric acid, olefin cross metathesis and Wittig olefination (Scheme 1). (+)-didemniserinolipid B Scheme 1: Retrosynthesis of both enantiomers of didemniserinolipid B. Second chapter of the thesis describes an enantiodivergent synthesis of macrolactones: In section A, enantiodivergent approach for the synthesis of cladospolides B, C and iso-cladospolide B is described. The cladospolides A-D are a class of 12-membered macrolactones, isolated from various cladosporium species of fungi and posseses a range of biological activities. Key reaction in the synthetic sequence involve formation of the required side chain by olefin cross metathesis. Selective Wittig olefination and lactonization afforded cladospolides (Scheme 2). Scheme 2: Enantiodivergent synthesis of cladospolide B, C and iso-cladospolide B. In section B, synthesis of bio-active biaryl ether lactone aspercyclide is described. Aspercyclides A-C are 11-membered biaryl ether lactones isolated from the extraction of the fermentation broth of an Apergillus. Sp.. Aspercyclides are reported to be moderately active (IC50 of 200 M for aspercyclide A) in the IgE receptor binding, which is key for the understanding of allergic disorders. A combination of Boord elimination and Mitsunobu reactions were employed to synthesize the key homoallylic alcohol from γ-hydroxy amide derived from tartaric acid. Elaboration of γ-hydroxy amide derived from L-(+)-tartaric acid is the key step for the synthesis of both enantiomers of the chiral homoallylic alcohol part, while Ullmann coupling reaction is employed to construct biaryl linkage. Ring closing metathesis (RCM) of the diene furnished required macrolactone (Scheme 3). Scheme 3: Enantiodivergent formal total synthesis of aspercyclide C. Last chapter of the thesis describes the enantioselective synthesis of muricatacin, a bio-active butanolide isolated as the major component of a scalemic mixture from the seeds of Annona muricata. Muricatacin was found to exhibit potent cytotoxicity toward several human tumor cell lines with SAR studies showing that activity is influenced significantly by the nature of the side chain. Stereoselective synthesis of ()-Muricatacin and structurally similar butanolide L-Factor has been accomplished from L-(+)-tartaric acid. Pivotal strategy in the synthesis is the elaboration of -hydroxy amide to the required allylic alcohol which on further reactions (including RCM) provided muricatacin (Scheme 4). Scheme 4: Stereoselective synthesis of Muricatacin and L-Factor. (For structural formula pl refer the thesis)

Les réactions de métathèse sont des méthodes performantes pour la création de doubles liaisons carbone-carbone et leurs popularités s’expliquent par l’accessibilité des catalyseurs nécessaires à celles-ci et par la facilité de mise en oeuvre de ces réactions. Elles ont par ailleurs trouvé de nombreuses applications dans la synthèse de molécules naturelles.Les aurisides A et B sont des molécules naturelles d’origine marine isolées du lièvre des mers Dolabella Auricularia en 1996. Ces macrolides présentent une activité cytotoxique intéressante contre des lignées de cellules cancéreuses HeLaS3 avec des valeurs d’IC50 de 0,17 et 1,2 μg/mLrespectivement.Nous avons dans un premier temps développé une voie d’accès au fragment C1-C9 des composés naturels en se basant sur la réaction de métathèse croisée des oléfines. Une étude sur le mode formation de la structure macrocylique par un processus séquentiel impliquant une réaction demétathèse cyclisante et une cétalisation transannulaire a ensuite été conduite sur des composés modèles permettant l’obtention de macrolactones analogues. Cette méthodologie a ensuite été appliquée à la synthèse stéréocontrôlée du squelette carboné des aurisides seulement dépourvu de sa chaîne latérale attaché sur l’atome de carbone C13.Enfin la réaction de métathèse croisée a également été exploitée dans un processus tandem avec celle d’hydrogénation pour la synthèse énantiosélective du 6-hydroxydodécanoate de pentadécyle,composant principal de l’huile essentiel Ylang-Ylang, et qui est également utilisé en médecine traditionnelle contre le choléra. / Metatheses are very useful synthetic tool for the formation of carbon-carbon bonds and their popularityis due to the facile access of the required catalyst for those reactions and also to the ease to performthem. So far, these reactions have found many for the total synthesis of natural products.The aurisides A and B are natural products and have been isolated from the sea hare Dolabella Auricularia in 1996. These macrolides have shown significant cytotoxicity with IC50 values againstHeLaS3 cervical cancer cells of 0.17 and 1.2 μg/mL respectively.We have first developed an access to the C1-C9 fragment of these compounds using the crossmetathesis reaction as a key step. A study for the formation of the macrocyclic core of the aurisides,using a sequential ring closing metathesis / transannular ketalization process was then developed. Thismethodology was first performed on unfonctionnalized substrates and allowed the synthesis ofmacrolactone analogs. It was then further applied on a stereocontrolled synthesis of the aurisideswithout the side chain attached on carbon C13.Finally, the cross metathesis reaction was also combined in a tandem process with a hydrogenation reaction for the enantioselective synthesis of pentadecyl-6-hydroxydodecanoate, the major componentof essantial oil Ylang-Ylang, and is also used in traditional medical treatment against cholera.

Les macrolactones sont des squelettes structuraux importants dans de nombreuses sphères de l’industrie chimique, en particulier dans les marchés pharmaceutiques et cosmétiques. Toutefois, la stratégie traditionnelle pour la préparation de macrolactones demeure incommode en requérant notamment l’ajout (super)stœchiométrique d’agents activateurs. Conséquemment, des quantités stœchiométriques de sous-produits sont générées; ils sont souvent toxiques, dommageables pour l’environnement et nécessitent des méthodes de purification fastidieuses afin de les éliminer. La présente thèse décrit le développement d’une macrolactonisation efficace catalysée au hafnium directement à partir de précurseurs portant un acide carboxylique et un alcool primaire, ne générant que de l’eau comme sous-produit et ne nécessitant pas de techniques d’addition lente et/ou azéotropique. Le protocole a également été adapté à la synthèse directe de macrodiolides à partir de mélanges équimolaires de diols et de diacides carboxyliques et à la synthèse de dimères tête-à-queue de seco acides. Des muscs macrocycliques ainsi que des macrolactones pertinentes à la chimie médicinale ont pu être synthétisés avec l’approche développée. Un protocole pour l’estérification directe catalysée au hafnium entre des acides carboxyliques et des alcools primaires a aussi été développé. Différentes méthodes pour la macrolactonisation catalytique directe entre des alcools secondaires et des acides carboxyliques ont été étudiées. En outre, la stratégie de séparation de phase en macrocyclisation en débit continu a été appliquée lors de la synthèse totale formelle de la macrolactone ivorenolide A. Les étapes-clés de la synthèse incluent une macrocyclisation par le couplage d’alcynes de Glaser-Hay et une réaction de métathèse d’alcènes Z-sélective. / Macrolactones are important structural motifs in numerous chemical industries particularly in the pharmaceutical and cosmetic markets. However, the traditional strategy for the preparation of macrolactones remains cumbersome, often requiring stoichiometric or excess amounts of activating reagents. Consequently, stoichiometric quantities of by-products are generated. They are often toxic, environmentally damaging, and/or require tedious purification methods to remove them. The following thesis describes the development of an efficient hafnium-catalyzed direct macrolactonization between carboxylic acid and primary alcohol functionalities, generating only water as a by-product and without the need for slow addition or azeotropic techniques. The protocol was also adapted for the direct synthesis of macrodiolides from equimolar mixtures of diols and dicarboxylic acids and for the selective head-to-tail dimerization of seco-acids. Macrocyclic musks and macrolactones relevant to medicinal chemistry were synthesized using the developed approach. A hafnium-catalyzed esterification protocol between carboxylic acids and primary alcohols was also developed. Different methods for the direct catalytic macrolactonization from secondary alcohols and carboxylic acids were studied. Furthermore, the phase separation strategy for macrocyclization in continuous flow was applied in the formal total synthesis of the macrolactone ivorenolide A. The key steps of the synthesis include the Glaser-Hay alkyne coupling macrocyclization and a Z-selective olefin metathesis reaction.