In der vorliegenden Arbeit wurden dynamische Mechanismen der Entstehung von Kammerflimmern dargestellt. Es wurde erläutert, dass ein APD-Alternans für die Induktion von Spiralwellenbrüchen als elektrophysiologisches Korrelat von Kammerflimmern wichtig ist. Es konnte gezeigt werden, dass die Restitution der Aktionspotentialdauer und der Leitungsgeschwindigkeit wichtige Determinanten zur Ausbildung eines diskordanten APD-Alternans sind. Dieser diskordante APD-Alternans ist ein Alternans des Myokards bei dem verschiedene Myokardregionen außer Phase schlagen. Es wurde erläutert, dass die Generierung eines diskordanten APD-Alternans zu einer spatiotemporalen Heterogenität und damit zur Entstehung eines lokalen Leitungsblockes führt, der wiederum den initialen Schritt eines Spiralwellenbruchs darstellt. In der Arbeit konnte dargestellt werden, dass insbesondere durch die Applikation von bestimmten Stimulations-Sets ein diskordanter APD-Alternans provoziert werden konnte. Dies entstand typischerweise durch eine kurz-lang-kurz-lang-Sequenz. Es bildete sich in der Versuchsreihe unter dieser Stimulationsgabe ein diskordanter APD-Alternans zwischen dem rechten und linken Ventrikel des Hundemyokards aus, der dann in einem lokalem Leitungsblock und Kammerflimmern resultierte. / The Study describes the mechanism of the development of ventricular fibrillation. The Study shows that Alternans of Action Potential Duration (APD) is related to the breaking up of Spiral Waves.

Eine Analyse von Herzrhythmusstörungen durch Überdehnung des rechten Ventrikel, wie sie klinisch im Rahmen einer Lungenembolie auftritt. Dieses Auswirkungen wurden an isolierten Kaninchenherzen in der Langendorff-Apparatur untersucht. Dabei wurden 256 epikardiale Potentiale untersucht und verschiedene Parameter zur Erregungsausbreitung analysiert. Mit diesem Ansatz konnte gezeigt werden, dass Kammerflimmern durch Überdehnung des rechten Ventrikel ausgelöst werden konnte. Mitverursachend war dabei wahrscheinlich eine Minderperfusion. Als Ausgangspunkt für das Kammerflimmern konnte dabei die linke Herzseitenwand identifiziert werden. Wurde der rechte Ventrikel durch Kryoablationslinien elektrisch vom linken isoliert, ließ sich das dehnungs-induzierte Kammerflimmern verhindern.:1 Einleitung 1.1 Herzrhythmusstörungen 1.1.1 Definition und Ätiologie 1.1.2 Einteilung von Herzrhythmusstörungen 1.1.3 Stretch-activated ion channels (SAIC) 1.1.4 Ventrikuläre Arrhythmien 1.2 Aktionspotential der Herzmuskelzelle 1.2.1 Phasen des kardialen Aktionspotentials 1.2.2 M-Zellen des Myokards 1.3 Modell des isolierten Kaninchenherzens nach Langendorff 1.4 Kardiomyopathie 2 Aufgabenstellung 3 Material 3.1 Versuchstiere 3.2 Geräte und Hilfsmittel für das Tierexperiment 3.3 Geräte und Hilfsmittel für die Histologie 3.4 Medikation und Chemikalien 3.4.1 Medikation für das Tierexperiment 3.4.2 Stammlösungen für das Tierexperiment 3.4.3 Chemikalien für die Histologie 3.5 Software zur Analyse der Daten 4 Methoden 4.1 Versuchsaufbau und Messprinzip 4.1.1 Versuchsapparatur 4.1.2 Messprinzip 4.1.3 Mapping-System HAL4 4.2 Parameter 4.2.1 Parameter zur Untersuchung der Erregungsausbreitung 4.2.2 EKG-Parameter 4.2.3 Funktionelle Parameter 4.3 Versuchsdurchführung 4.3.1 Vorbereitungen 4.3.2 Anästhesie der Versuchstiere 4.3.3 Herzpräparation nach Langendorff 4.3.4 Anschluss an das Mapping-System 4.3.5 Versuchsablauf 4.4 Versuchsreihen 4.5 Histologische Analysen 4.5.1 Einbettung und Schneiden des Gewebes 4.5.2 Hämalaun-Eosin-Färbung (HE-Färbung) 4.6 Statistik 5 Ergebnisse 5.1 Überblick über die Arrhythmien in den Versuchen 5.2 Versuche ohne Kryoablation 5.2.1 Parameter der Erregungsausbreitung 5.2.1.1 Erregungsursprungsorte (Break-through-points, BTP) 5.2.1.2 Vektorfeldähnlichkeit (VEC) 5.2.1.3 Total activation time (TAT) 5.2.1.4 Peak-to-peak-Amplitude (PTP-Amplitude) 5.2.1.5 Activation-recovery-interval-Mapping (ARI-Mapping) 5.2.1.6 ST-Mapping 5.2.2 Beurteilung der Herzerregung anhand der EKG-Parameter QRS-Komplex, PQ-Zeit und frequenzkorrigiertes QT-Intervall (QTc) 5.2.3 Beurteilung der Herzfunktion 5.2.3.1 Linksventrikulärer Druck (LVP), Koronarfluss (CF) und relativer Koronarfluss (rCF) 5.2.3.1 Basale Zykluslänge (BCL) 5.2.4 Aktivierungskarten mit Sigma-Plot 5.2.5 Histologische Untersuchung 5.3 Versuche mit Kryoablation 5.3.1 Parameter zur Untersuchung der Erregungsausbreitung 5.3.1.1 Erregungsursprungspunkte (Break-through-points, BTP) 5.3.1.2 Vektorfeldähnlichkeit (VEC) 5.3.1.3 Total activation time (TAT) 5.3.1.4 Peak-to-peak-Amplitude (PTP-Amplitude) 5.3.1.5 Activation-recovery-interval-Mapping (ARI-Mapping) 5.3.1.6 ST-Mapping 5.3.2 Beurteilung der Herzerregung anhand der EKG-Parameter QRS-Komplex, PQ-Zeit und frequenzkorrigiertes QT-Intervall (QTc) 5.3.3 Beurteilung der Herzfunktion 5.3.3.1 Linksventrikulärer Druck (LVP), Koronarfluss (CF) und relativer Koronarfluss (rCF) 5.3.3.2 Basale Zykluslänge (BCL) 5.3.4 Aktivierungskarten mit Sigma-Plot 5.3.5 Histologische Untersuchungen 5.4 Verlaufskontrollen ohne Stenose 5.4.1 Parameter der Erregungsausbreitung 5.4.1.1 Erregungsursprungsorte (Break-through-points, BTP) 5.4.1.2 Vektorfeldanalyse 5.4.1.3 Total activation time (TAT) 5.4.1.4 Peak-to-peak-Amplitude (PTP-Amplitude) 5.4.1.5 Activation-recovery-interval-Mapping (ARI-Mapping) 5.4.1.6 ST-Mapping 5.4.2 Beurteilung der Herzerregung anhand der EKG-Parameter QRS-Komplex, PQ-Zeit und QTc 5.4.3 Beurteilung der Herzfunktion 5.4.3.1 Linksventrikulärer Druck (LVP), Koronarfluss (CF) und relativer Koronarfluss (rCF) 5.4.3.2 Basale Zykluslänge (BCL) 5.4.4 Aktivierungskarten mit Sigma Plot 5.5 Vergleich der Ergebnisse der Versuchsreihen bezüglich der rechten Herzwand 5.5.1 Parameter zur Untersuchung der Erregungsausbreitung 5.5.1.1 Erregungsursprungsorte (Break-through-points, BTP) 5.5.1.2 Vektorfeldähnlichkeit (VEC) 5.5.1.3 Total activation time (TAT) 5.5.1.4 Peak-to-peak-Amplitude (PTP-Amplitude) 5.5.1.5 Activation-recovery-interval-Mapping (ARI-Mapping) 5.5.1.6 ST-Mapping 5.5.2 Beurteilung der Herzerregung anhand der EKG-Parameter QRS-Komplex und frequenzkorrigiertes QT-Intervall (QTc) 5.5.3 Beurteilung der Herzfunktion 5.5.3.1 Linksventrikulärer Druck (LVP) und relativer Koronarfluss (rCF) 5.5.3.2 Basale Zykluslänge (BCL) 6 Diskussion 6.1 Auslösung von Kammerflimmern durch die rechtsventrikuläre Überdehnung 6.2 Ursprung des Kammerflimmerns 6.3 Analyse des Kammerflimmer-Ablaufs durch Mapping 6.4 Unterbrechung der Kammerflimmer-Ausbreitung durch Kryoablation 6.5 Schädigung des Myokards durch Kryoablation 6.6. Methodisches Vorgehen 6.7 Limitation der Studie 6.8 Schlussfolgerung und Ausblick 7 Zusammenfassung 8 Literaturverzeichnis 9 Abbildungsverzeichnis 10 Tabellenverzeichnis 11 Erklärung über die selbstständige Abfassung der Arbeit 12Danksagung

Der Plötzliche Herztod ist eine der häufigsten Todesursachen in Europa, in den USA sogar die häufigste Ursache aller natürlichen Todesfälle. Ziel der experimentellen und klinischen Forschung ist das Erkennen und Verhindern ("Prediction and Prevention") der malignen Herzrhythmusstörungen. Schwerpunkt der wissenschaftlichen Arbeit bilden die experimentellen Untersuchungen hinsichtlich der Mechanismen von Herzrhythmusstörungen. Durch die Entwicklung neuartiger Mappingsysteme konnte erstmalig gezeigt werden, dass im Tiermodell Kammerflimmern initial fokal und geordnet entsteht. Die bisherigen Untersuchungen und Daten erweitern unser Wissen zur kardialen Defibrillation und zum Entstehen von malignen Herzrhythmusstörungen, stellen aber nur einen Baustein im Gesamtverständnis des Plötzlichen Herztodes dar. Weitere begonnene oder geplante Projekte beschäftigen sich mit Herzrhythmusstörungen bei Vorliegen einer Kardiomyopathie und akuter Ischämie, sowohl im Tiermodell als auch beim Patienten. Neuartige Mappingtechnologien und Tiermodelle können helfen, die Mechanismen zu verstehen, die Therapie von Herzrhythmusstörungen zu verbessern und Therapieverfahren weiterzuentwickeln. / Sudden cardiac death is one of the leading causes of death in Europe, and the leading cause of all natural deaths in the USA. The primary aim of experimental and clinical research is the "prediction and prevention" of lethal ventricular arrhythmias. The focus of this thesis is on animal studies investigating the mechanisms of arrhythmias. Using a novel multichannel electrical cardiac mapping technique we were able to demonstrate that whatever generates fibrillation activations it locates at a small region in the LV apex. This research will widen our understanding of defibrillation and causes of lethal ventricular arrhythmias, but is still only a piece of the puzzle called sudden cardiac death. New initiated or planed project are focusing on arrhythmias in patients and animals with heart failure or acute ischemia. Novel mapping techniques and animal models might further widen our understanding of the mechanisms and might help to develop and improve therapeutic options.