La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire auto-immune du système nerveux central (SNC). Les lésions actives chroniques, associées à la progression en SEP, présentent une zone de démyélinisation centrale entourée d’une bordure de microglies activées. Des lymphocytes T sont également identifiés dans ces lésions, suggérant un potentiel d'interactions glie/lymphocytes délétères en SEP et dans son modèle animal l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Nous émettons l'hypothèse que les interactions entre la molécule d'adhérence intercellulaire-1 (ICAM-1) exprimée sur les cellules gliales et l'antigène de fonction lymphocytaire-1 (LFA-1) exprimée sur les lymphocytes T contribuent aux contacts et promeuvent l'activation des cellules gliales et T au sein du SNC. Des souris ICAM-1 knock out (KO) conditionnel ont été croisées avec des lignées Cre pour explorer cette hypothèse. La délétion spécifique d'ICAM-1 sur les oligodendrocytes n'était pas efficace et n'induisait pas de différences en EAE. La délétion spécifique d'ICAM-1 sur la microglie a été efficace et montré une légère réduction de la gravité de l'EAE chez les femelles, en parallèle avec une altération des populations de lymphocytes T infiltrant le SNC. En cytométrie de flux sur du tissu SNC humain post-mortem, nous avons observé que la microglie en SEP comparée au contrôle exprimait plus d'ICAM-1. Notamment, la microglie ICAM-1+ exprimait des niveaux élevés de marqueurs d’activation. In vitro, le blocage d'ICAM-1 sur la microglie avant la co-culture avec les lymphocytes T n'a toutefois pas diminué l'activation microgliale. Nos résultats suggèrent qu’ICAM-1 sur les microglies représente un marqueur d'activation et contribue aux processus neuro-inflammatoires. / Multiple sclerosis (MS) is an immune-mediated demyelinating disease of the central nervous system (CNS). Chronic active MS lesions are associated with disability progression and characterized by central demyelination with a rim of activated microglia. T cells are also identified at the rim, suggesting a potential for deleterious glia-T cell interactions. We hypothesized that interactions between intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) on glial cells and ligand lymphocyte function antigen-1 (LFA-1) on T cells contribute to cell contacts and subsequent glial and T cell activation in MS and its animal model experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). To test this, ICAM-1 conditional knockout (KO) mice were crossed with different Cre lines. ICAM-1 is transiently upregulated by a small proportion of oligodendrocytes in EAE. Oligodendrocyte-specific ICAM-1 KO did not significantly reduce ICAM-1 nor EAE severity compared to control littermates. Up to 80% of microglia express ICAM-1 in EAE. Microglia-specific ICAM-1 KO mice reduced expression of ICAM-1 on microglia and resulted in a slight amelioration in EAE course in females, in parallel with altered T cell populations infiltrating the CNS compared to control littermates. Using flow cytometry on rapid autopsy human CNS tissue, microglia from MS compared to control showed higher expression of ICAM-1. Notably, ICAM-1+ microglia expressed higher levels of activation markers than their ICAM-1neg counterparts. In vitro, blocking ICAM-1 on microglia prior to co-culture with T cells however did not impact microglial activation. Overall, our data suggest that ICAM-1 on microglia may represent an activation marker and contribute to neuroinflammatory processes in MS and EAE.

Le lymphome angioimmunoblastique à cellules T (AITL) est un lymphome périphérique à cellules T agressif dont les symptômes sont la lymphadénopathie et l'hypergammaglobulinémie. Actuellement, les patients atteints du AITL ont des options de thérapeutiques limitées et des résultats cliniques défavorables, avec un taux de survie sur 5 ans d'environ 30%. Les cellules tumorales du AITL proviennent de cellules T CD4+ appelées cellules T auxiliaires folliculaires (Tfh). Les cellules Tfh sont essentielles dans le centre germinatif (GC), où elles facilitent l'expansion et la différentiation des cellules B en plasmocytes. Cette fonction d'aide est soutenue par de nombreuses protéines dérivées des cellules Tfh et des programmes de transcription qui pourraient aussi fonctionner dans les cellules tumorales du AITL. Par conséquent, la perturbation des principaux mécanismes de signalisation soutenant l'identité des cellules Tfh et leurs interactions avec les cellules B pourrait inhiber la croissance du AITL. Des études ont démontré que les cellules hyperactives de type Tfh provoquent une accumulation de cellules immunitaires telles que les cellules B, les plasmocytes et les macrophages dans les tumeurs. Cependant, le microenvironnement du AITL n'a pas été bien étudié et il n'a pas été vérifié si certaines cellules immunitaires pourraient être utilisées pour arrêter la croissance de la tumeur. Bien que l’on trouve des cellules Tfh circulantes dans l’AITL humain, le taux de propagation peut varier d’un patient à l’autre. Ainsi, une possibilité est la présence de mécanismes de surveillance immunitaire s'opposant à la progression de la tumeur. En accord avec cette hypothèse, un signal positif pour la phagocytose nommé SLAMF7 (contrebalancé par la voie inhibitrice CD47-SIRPα) est exprimé dans un sous-ensemble de patients atteints du AITL. Toutefois, la corrélation entre les différents niveaux d'expression du SLAMF7 et l'amélioration des résultats pour les patients n'a pas été étudiée. En utilisant des souris Roquinsan/+, qui développent spontanément l’AITL, nous avons étudié le rôle des mécanismes de signalisation immunitaire dans les cellules tumorales de type Tfh et du microenvironnement tumoral. Nous avons cherché à inhiber les protéines et les voies de signalisation typiques des cellules Tfh dans les tumeurs afin d'évaluer la valeur thérapeutique potentielle. Nous avons aussi étudié le rôle de la phagocytose dépendante des macrophages dans le contexte SLAMF7 et comment la modulation de la signalisation de CD47-SIRPα peut améliorer l'efficacité de la phagocytose des cellules tumorales. Notre hypothèse centrale est qu'en supprimant les programmes fondamentaux des cellules Tfh ou en favorisant l'élimination phagocytaire des cellules tumorales de type Tfh, nous pouvons favoriser la régression de la tumeur. Nous avons démontré que les tumeurs AITL nécessitent des protéines d’identité des cellules Tfh essentielles telles que le facteur de transcription Bcl6 et la protéine adaptatrice SAP, ainsi que la communication entre les cellules T et B (T-B). Même en l'absence de GC classiques, les cellules tumorales de type Tfh ont apporté un soutien aux cellules B. Cela est démontré par des titres élevés d'IgG et l'accumulation de cellules précurseurs des plasmocytes dans les tumeurs. Nous avons trouvé des preuves de l'opposition entre la surveillance immunitaire et l'évasion au sein des tumeurs de type AITL, car les cellules Tfh augmentent l’expression de la molécule inhibitrice CD47 tandis que les macrophages stimulent le niveau de SLAMF7. Les cellules de type AITL ont été phagocytées plus efficacement in vitro quand la signalisation du CD47 était bloquée. En résumé, nous démontrons que les voies de signalisation importantes pour l'identité des cellules Tfh et la communication entre les cellules T et B sont essentielles pour la progression de l’AITL et suggèrent qu’une surveillance immunitaire continue par les macrophages peut influencer l’évolution de la maladie. Des études futures pourraient explorer la possibilité de combiner des inhibiteurs de l'activité des cellules Tfh ou T-B avec des médicaments qui stimulent l'activité phagocytaire antitumorale pour améliorer l'efficacité thérapeutique du traitement. / Angioimmunoblastic T cell lymphoma (AITL) is an aggressive peripheral T cell lymphoma manifesting with symptoms such as generalized lymphadenopathy and hypergammaglobulinemia. Currently, AITL patients have limited treatment options and poor clinical outcomes with a 5-year survival rate around 30%. AITL tumor cells derive from a subset of CD4+ T cell, the T follicular helper (Tfh) cell. Tfh cells are essential in germinal centers (GC), where they facilitate B cell expansion and differentiation into plasma cells. This helper function is supported by numerous Tfh cell-derived proteins and transcriptional programs which may still be operational in AITL tumor cells. Therefore, disrupting key signaling mechanisms sustaining Tfh cell identity and their ability to interact with B cells could inhibit AITL tumor growth. Studies have demonstrated that these hyperactive Tfh-like cells lead to the accumulation of immune cell subsets such as B cells, plasma cells, and macrophages within tumor lymph nodes. Nevertheless, the AITL tumor microenvironment itself has not been well-studied and whether some immune cells could be harnessed to impede tumor growth has not been tested. In human AITL, although circulating Tfh cells have been reported, the rate of tumor spreading can vary between patients. As such, one possibility is the presence of immune surveillance mechanisms opposing tumor progression. In line with this idea, SLAMF7, a positive signal for macrophage-mediated phagocytosis (counterbalanced by the inhibitory CD47-SIRPα pathway), is expressed in a subset of AITL patients. Despite this, whether differing levels of SLAMF7 expression correlates with improved patient outcomes has not been investigated. Using Roquinsan/+ mice, a spontaneous AITL-like mouse model, we addressed the role of immune signaling mechanisms within Tfh-like tumor cells and the surrounding tumor microenvironment that would promote tumor regression. First, we aimed to inhibit signature Tfh cell proteins and downstream signaling pathways in developed AITL-like tumors to evaluate potential therapeutic value. Second, we investigated the role of macrophage-mediated phagocytosis in the context of SLAMF7 and how modulating CD47-SIRPα signaling may enhance the efficiency of AITL tumor cell engulfment. Our central hypothesis is that by removing fundamental Tfh cell supporting programs from tumor cells or by promoting the phagocytic removal of Tfh-like tumor cells we can favour tumor regression and impair future growth. Through this work, we demonstrated that AITL-like tumors continuously require critical Tfh cell identity proteins such as transcription factor Bcl6 and adaptor protein SAP, as well as T cell-B cell (T-B) crosstalk. Importantly, despite the absence of conventional GCs, Tfh-like tumor cells provided functional support to B cells as evidenced by elevated IgG titers and accumulation of plasma cell precursors in tumors. We also found evidence of opposition between immune surveillance and evasion within AITL-like tumors as Tfh-like cells upregulated inhibitory CD47 levels while macrophages increased expression of prophagocytic SLAMF7. Moreover, AITL-like tumor cells were more efficiently phagocytosed in vitro when CD47 signaling was blocked. Taken together, we demonstrate that pathways important for Tfh cell identity and T-B communication are critical for AITL-like disease progression and suggest that ongoing macrophage-mediated immune surveillance may influence disease outcomes. Future studies may explore combining inhibitors of Tfh cell activity or T-B crosstalk along with drugs which boost antitumor phagocytic activity to further improve the therapeutic efficacy of treatment.