Bien que différents facteurs endogènes et exogènes soient impliqués dans la pathogenèse de la sclérose en plaques (SP), qui est une maladie auto-immune, des résultats contradictoires ont été rapportés concernant les niveaux de synthèse et la fonction de la mélatonine dans la SP. La mélatonine circadienne est une hormone qui est libérée en réponse à la baisse de la luminosité parla glande pinéale. Dans la présente thèse de recherche, nous avons étudié le rôle de la mélatonine dans la SP à l'aide de différents modèles. Tout d'abord dans le chapitre 1, on découvre que la mélatonine a tendance à augmenter dans le modèle de Cuprizone de la SP. Nous avons constaté que le fait de maintenir les souris dans l'obscurité constante entraîne une augmentation supplémentaire de l'effet de renforcement immunitaire de la mélatonine et l'exacerbation de la démyélinisation et l'infiltration. En revanche, la luminothérapie a considérablement atténué la démyélinisation en inhibant la synthèse de la mélatonine et en augmentant l'effet immunosuppresseur du cortisol. Deuxièmement dans le chapitre 2, nous avons utilisé le modèle EAE de la SP pour traiter les souris avec de la mélatonine exogène. Bien que la mélatonine ait déjà montré une réduction chez le modèle de l'EAE, cette étude a montré que la mélatonine améliore la remyélinisation mais que celle-ci est associée à une inhibition de l'enzyme PDC via PDK4, ce qui inhibe donc la synthèse des acides gras nécessaires à une remyélinisation efficace. Cet effet secondaire est éliminé par la co-administration de mélatonine et de la DADA, un inhibiteur de PDK4. Troisièmement dans le chapitre 3, nous avons proposé une voie mécanistique par laquelle la réduction de la mélatonine par le vieillissement et le changement de mode de vie jouent un rôle critique dans la prolifération incontrôlée des cellules souches neurales dans la SVZ. Il s'agit de l'étape initiale de l'initiation du glioblastome. Cet effet de la mélatonine sur la SVZ a mis en évidence l'importance de la mélatonine dans le processus d'oligodendrogenèse, étant donné que les précurseurs d'oligodendrocytes peuvent provenir de la SVZ dans la SP. En résumé, nos études suggèrent que la synthèse de la mélatonine pinéale devrait être suivie pour chaque cas afin de déterminer le profil de l'oscillation de la mélatonine du patient en fonction de son régime alimentaire, de son mode de vie, etc. L'administration de mélatonine peut favoriser la SP, en cas de carence en mélatonine, ou l'exacerber, en cas de surdosage en mélatonine. En outre, la luminothérapie peut être une approche efficace pour contrôler la mélatonine du SNC et augmenter le cortisol immunosuppresseur dans la SP. / Different endogenous and exogenous factors are involved in multiple sclerosis (MS) pathogenesis, an autoimmune disease. However, conflicting results are reported concerning melatonin synthesis levels, and function in MS. Circadian melatonin is a hormone released in response to the darkness from the pineal gland. In the current research thesis, we investigated the role of melatonin by different models in MS. First, in chapter 1, it is uncovered that melatonin tends to increase in the cuprizone model of MS. We figured out that keeping mice in constant darkness caused further increase in immunoenhancing function of melatonin and exacerbated the demyelination and infiltration. In contrast, light therapy significantly improved demyelination by inhibiting melatonin synthesis and boosting the cortisol immunosuppressant. Second, in chapter 2, we used the EAE model of MS to treat the mice with exogenous melatonin. The current study showed that melatonin improves remyelination; however, is associated with the inhibition of the PDC enzyme via PDK4, which inhibits the fatty acid synthesis required for efficient remyelination. This side effect is eliminated by the co-administration of melatonin and DADA, a PDK4 inhibitor. Third, in chapter 3, we proposed a mechanistic pathway by which melatonin reduction by aging and different lifestyle play a critical role in the uncontrolled proliferation of neural stem cells in the subventricular zone (SVZ). This is the initial step in glioblastoma initiation. This effect of melatonin on SVZ, highlighted the importance of melatonin in the oligodendrogenesis process as oligodendrocyte precursor can originate from SVZ in MS. To sum up, it suggested that pineal melatonin synthesis should be monitored in each induvial to figure out what is the patient's pattern in melatonin oscillation based on his/her diet, lifestyle, etc. Melatonin administration can improve MS, in case of melatonin deficiency or can exacerbate it, in case of melatonin overdose. Furthermore, light therapy may be an efficient approach for controlling the CNS melatonin and increasing the cortisol immunosuppressant in MS.

Cette thèse propose d'explorer les capacités en mémoire épisodique de patients atteints de sclérose en plaques (sep). A notre connaissance, l'analyse des processus touchés et préservés a fait l'objet de peu de travaux. L'une des raisons historiques semble être la création, dès les années 1980, de batteries d'évaluation rapide destinées aux neurologues. Ainsi, le golden standard de l'évaluation mnésique dans cette affection est le srt (dujardin et al., 2004) qui permet difficilement de contrôler les troubles d'encodage et de récupération. L'objectif de cette thèse sera dans un premier temps de documenter à l'aide d'épreuves permettant une analyse des processus mnésiques, les capacités de mémoire épisodique verbale dans la sep. Les performances de trois groupes de patients (sep, maladies d'Alzheimer et de Parkinson) seront comparées dans l'épreuve rl/ri-16 items. Cette étude sera destinée à vérifier si une majorité de patients sep présente une amélioration du rappel libre après délai contrairement aux deux autres affections testées. Si tel est le cas, l'hypothèse d'un temps de traitement, insuffisamment long pour les patients sep entre les rappels immédiats, mériterait d'être testée. Pour cela, une version parallèle du cvlt sera créée. Ainsi, les performances des patients seront comparées intra-individuellement lors de l'administration de l'épreuve dans sa version originale et lors d'une version où les temps entre les présentations de la liste de courses seront allongés. Un troisième volet sera destiné à tester les capacités de consolidation à long terme (une étude dans ce domaine pour la sep). Une analyse anatomo-fonctionnelle sera conduite en éprouvant l'hypothèse d'un lien entre les performances de rappel à une semaine et la volumétrie hippocampique des patients sep. / This thesis suggests exploring capacities in memory episodic of patients reached by multiple sclerosis. To our knowledge, the analysis of the affected and protected processes was the object of few works. One of the historic reasons seems to be the creation, from the 1980s, of batteries of fast evaluation intended for the neurologists. So, standard Golden of the mnesic evaluation in this affection is the srt (dujardin and al ., on 2004) which allows with difficulty to check) the disorders of encoding and recovery. The objective of this thesis will at first be to document by means of tests allowing an analysis of the mnesic processes, capacities of verbal episodic memory in frog. The performances of three groups of patients (frog, Alzheimer's diseases and of Parkinson) will be compared in the test rl / ri-16 items. This study will be intended to verify if a majority of patients frog presents an improvement of the free reminder after deadline contrary to two other tested affections. If that was the case, the hypothesis of a processing time, insufficiently long for the patients frog between the immediate reminders), would deserve to be tested. For that purpose, a parallel version of the cvlt will be created. So, the performances of the patients will be compared intra - individually during the administration of the test in its original version and during the version where the times between the presentations of the shopping list will be lengthened. The third shutter will be intended to test the capacities of long-term consolidation (a study in this domain for frog). An anatomo-functional analysis will be led by feeling the hypothesis of a link between the performances of reminder in a week and the hippocampal volumetry of the patients frog.

L’ensemble des maladies démyélinisantes (e.g. la sclérose en plaques et la neuromyélite optique) représente un fardeau majeur sur la société et sur le bien-être des citoyens affectés. Quoique des progrès aient été fait dans la compréhension des mécanismes biologiques qui y sont sous-jacents, les causes ultimes ne sont pas connues et il y a un besoin de développer des traitements plus pointus. Le symptôme caractéristique de toute maladie démyélinisante est la perte de la myéline qui isole les fibres nerveuses du système nerveux central (SNC). Cette perte est effectuée par l’action néfaste et non-contrôlée de cellules du système immunitaire : les lymphocytes T qui réagissent contre les protéines de la myéline, les cellules B qui sécrètent des autoanticorps, les macrophages qui phagocytent des débris de myéline, et les cellules dendritiques qui orchestrent tout. Cependant, il est clair aujourd’hui d’après le modèle animal de la sclérose en plaques, l’encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE), que les neutrophiles sont indispensables au développement complet de la maladie. Ainsi, la déplétion des neutrophiles prévient l’apparition des symptômes. Néanmoins, le mécanisme d’action des neutrophiles reste à être élucidée. Le présent mémoire résume d’abord les connaissances actuelles sur les neutrophiles dans l’EAE et la sclérose en plaques et présente ensuite des données originaux permettant de mieux comprendre les fonctions des neutrophiles dans l’EAE. Nous démontrons que les neutrophiles infiltrant le SNC subissent des changements moléculaires qui les activent; que leur transcriptome devient plus similaire à ceux des macrophages et des cellules dendritiques; que les neutrophiles interagissent physiquement avec les lymphocytes T et B in situ dans la moelle épinière enflammée; et que, dans un nouveau modèle de la sclérose en plaques dépendant de cellules B, les neutrophiles utilisent la protéase ASPRV1 pour prolonger l’inflammation à long terme. Ces observations améliorent notre compréhension des maladies démyélinisantes et servent de base pour de prochaines expériences sur le rôle des neutrophiles en général. / Autoimmune demyelinating diseases (ADDs) are a leading cause of neurological disability in youth and adults, especially in Canada; the best-known of which is multiple sclerosis (MS); others include neuromyelitis optica spectrum disorder. These diseases are characterized by destruction of myelin and loss of nerve conductivity leading to motor deficits and deteriorating quality of life. ADDs have been studied for nearly two centuries and disease-mitigating therapies are now available for patients; however, a cure has not yet been found. Demyelination proceeds largely via the reaction of autospecific T cells with endogenous myelin proteins, in cooperation with B cells, macrophages and dendritic cells; the root cause of this autoreactivity is still unknown. Yet it is becoming increasingly clear from the study of animal models of MS that depletion of neutrophils, an abundant innate leukocyte population, has the potential to block the development of disease symptoms. We therefore aim to comprehend the molecular reasons behind this phenomenon in mice and translate our findings to the human case. This work aims, firstly, to summarize the facts known about neutrophils in MS, neuromyelitis optica, and other ADDs, as well as in mouse models of demyelination; secondly, to present the results of experiments on neutrophils with the model system experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). We have found that neutrophils in EAE that migrate to the central nervous system undergo transcriptional and proteomic changes that leave them in a putatively activated state. These activated neutrophils physically interact with T and B lymphocytes in the inflamed spinal cord. Furthermore, we use an improved model of EAE, that better describes MS, to show that neutrophils act through the novel gene Asprv1 to prolong and worsen inflammation. This study sheds light on the subtleties of neutrophils in a societally relevant context and provides data for the continued investigation into neutrophil biochemistry and systems biology

Les objectifs principaux de ce travail de thèse étaient d'évaluer la nature exacte des troubles cognitifs chez les patients atteints de sclérose en plaques (SEP) ; d'évaluer l'impact de ces troubles sur le handicap des patients ; et de proposer un outil de prise en charge cognitive. Concernant l'exploration des troubles cognitifs, une étude rétrospective a exploré la mémoire épisodique verbale (MEV) chez 426 patients. Dans cette étude, 65.9% des patients présenteraient une faible perturbation en MEV, 37.2% une perturbation modérée ; et 13.6% une perturbation sévère. Les capacités de récupération seraient majoritairement perturbées, et lorsque le handicap progresse, l'encodage et le stockage également. Une autre étude, sur 128 patients, a évalué la nature des profils cognitifs relatifs aux différentes formes de SEP et, pour les formes rémittentes, selon l'ancienneté de la maladie. Les résultats montrent qu'au cours de la SEP un continuum d'apparition des troubles cognitifs semble exister. Ceux-ci débuteraient au cours des formes rémittentes puis se majoreraient avec l'ancienneté de la maladie, ainsi qu'avec l'apparition d'une progression. Par ailleurs, l'ensemble de ces troubles cognitifs doit être pris en compte dans l'évaluation de l'invalidité et doit être mis en valeur comme l'ont démontrés les résultats de notre étude sur la redéfinition du handicap fonctionnel. Concernant la prise en charge des troubles, un programme de remédiation cognitive (ProCogSEP) a été mis en place, et a fait l'objet de trois études. Des effets bénéfiques, principalement au niveau de la mémoire épisodique verbale et visuelle, et des capacités d?initiation verbale ont été observés / The main objectives of this work were to assess the accurate nature of cognitive impairment in Multiple Sclerosis (MS); to assess impact of these impairments on patient?s disability, and to propose a cognitive rehabilitation program. About cognitive assessment, a retrospective was conducted in verbal episodic memory (VEM), with 426 patients. In this study, results show that 65.9% of patients have a low impairment in VEM, 37.2% a moderate impairment, and 13.6% a severe disturbance. The accurate nature of these deficits in VEM would be located in retrieval capacities in early stage of MS, and could be located in encoding and in storage when disability increases. Another study has compared cognitive impairment in patients with relapsing remitting Multiple Sclerosis (RR), Secondary Progressive MS (SP) and Primary Progressive MS (PP), and to assess the impact of disease duration in RR, with 128 patients. Results suggested an increase of cognitive impairments was reported in the course of MS, with distinct cognitive profiles. Impact of these cognitive disturbances on disability was assessed in a study. And the results show that these cognitive disturbances are under estimated by neurologists and must be considered into the evaluation of the disability. About cognitive rehabilitation, three studies were conducted to evaluate a French cognitive program (ProCogSEP). Improvements were observed, for patients before this cognitive intervention, mainly in verbal and visual memory, and self-generation abilities

Abstract : Multiple Sclerosis (MS) is an organ-specific autoimmune disease characterized by the presence of demyelinating plaques throughout the central nervous system (CNS) as a result of an abnormal inflammatory response. During MS, activated microglia can play the role of antigen presenting cells and can, therefore, skew T cell responses towards a pro-inflammatory phenotype. Once activated, microglia upregulate the expression of pro-inflammatory molecules. In addition to microglial responses during MS, astrocytes are also implicated in the development of MS lesions. Upon injury and nearby neuronal death, astrocytes undergo astrogliosis. To date, several molecular pathways were identified as targets for therapeutic interventions for MS such as NF-kB & Nlrs. Nlrs are regulatory proteins of the immune system capable of regulating both innate and adaptive responses. Nlrp12 is a pyrin-containing intracellular protein, largely expressed in cells of myeloid origin. Nlrp12 plays an important role in immune inflammatory responses by negatively regulating the NF-κB pathway and modulatory roles, such as dendritic cell migration. The focus of this study was to evaluate the hypothesis where Nlrp12 plays an anti-inflammatory role in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE), a well-characterized mouse model to study MS. Over a course of 9 weeks, Nlrp12 KO mice demonstrated increased severity in disease levels compared to WT mice. In both genotypes, the disease was observed to peak around the 3rd week post immunization A significant increase in Nlrp12 mRNA was observed in diseased WT compared to healthy WT mice. A significant increase in the expression of CCR5, COX-2, and IL-1 β in Nlrp12 KO mice relative to WT mice, was observed. Interestingly, no differences in the percentage of gliosis was seen at 3 weeks post injection in both genotypes, however after 9 weeks of diseases, in Nlrp12 KO mice we observed a significant increase in the percentage of reactive gliosis compared to WT mice. A significant activation of NF-kB-dependent inflammation was seen in primary microglial cell cultures from Nlrp12 KO relative to WT following LPS stimulation. Moreover, supernatants of analysis for the level of nitrates with Griess reagent and with ELISA for TNFα and IL-6, demonstrated an increase in the pro-inflammatory phenotype from microglia from Nlrp12 KO mice compared to WT mice. These results suggest a critical role of Nlrp12 in suppressing inflammation during the development of the disease given that in its absence, we observed an increase in the inflammatory response. / La sclérose en plaques est une maladie auto-immune déclenchée par une réaction inflammatoire anormale et caractérisée par la dégradation de myéline au niveau du système nerveux central. Durant la sclérose en plaques, la microglie promeut l’expression de molécules pro-inflammatoires et joue le rôle de cellules présentatrices d’antigènes pour forcer les cellules T à adopter un phénotype pro-inflammatoire. Outre les réponses associées à la microglie, les astrocytes sont aussi impliqués dans le développement des lésions. Jusqu’à présent, plusieurs voies moléculaires ont été identifiées comme cibles pour des interventions thérapeutiques tel que les voies de NF-kB et Nlrs. Les récepteurs Nlrs sont des protéines régulatrices du système immunitaire inné et adaptatif. Nlrp12 joue un rôle important dans les réponses inflammatoires immunes en régulant négativement la voie NF-kB et la migration de cellules dendritiques. L’objectif de cette étude est d’étudier l’hypothèse dans laquelle Nlrp12 joue un rôle anti-inflammatoire dans l’encéphalopathie expérimentale autoimmune (EAE), un modèle murin de la sclérose en plaques. Durant 9 semaines, des souris n’exprimant pas Nlrp12 ont démontré un état sévère de la maladie comparativement aux souris de type sauvage (WT). Dans les deux types de génotypes, la maladie était observée à son maximum autour de la 3ème semaine après immunisation. Une augmentation significative de l’expression d’ARNm de Nlrp12 était observée dans les souris contrôles malades comparativement aux souris saines. Une augmentation significative de l’expression de Ccr5, COX-2 ainsi qu’IL-1β était détectée dans les souris Nlrp12 KO par rapport aux souris WT. De plus, aucune différence dans le pourcentage de gliose était observée dans les deux génotypes à 3 semaines post-injection. Par contre, le pourcentage de gliose activée augmentait dans les souris Nlrp12 KO après 9 semaines de maladie. Nous avons remarqué une activation prononcée de l’inflammation dépendante de NF-kB dans des cultures cellulaires primaires de microglie provenant de souris Nlrp12 KO soumise à une stimulation au LPS. Finalement, la quantification des niveaux de nitrates et des cytokines TNFα et IL-6 traduisait une signature pro-inflammatoire de la microglie des souris Nlrp12 KO comparativement aux souris WT. Ces résultats suggèrent un rôle antiinflammatoire de Nlrp12 durant le développement de la sclérose en plaques considérant la réponse inflammatoire accrue en absence de Nlrp12.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie chronique, autoimmune, inflammatoire, démyélinisante et dégénérative du système nerveux central (SNC). Le rôle des lymphocytes B (LB) dans la pathogénèse de la SEP reste complexe, décrit parfois comme pathogène, régulateur ou réparateur. Dans un premier temps, notre travail a été réalisé sur un modèle animal de SEP, l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Le modèle à rechutes, induit par immunisation active de souris femelles SJL/J (H2s) par le peptide encéphalitogène de la protéine protéolipidique de la myéline (pPLP139-151) a été utilisé. La comparaison avec des souris femelles B10.S, congéniques pour le complexe H2, et décrites comme résistantes car ne développant pas de signes cliniques caractéristiques de l’EAE après immunisation active, nous a permis d’étudier l’implication des sous-populations lymphocytaires B au cours du développement de la pathologie. L’utilisation de ces modèles susceptible/résistant nous a permis de démontrer l’implication de l’homéostasie des sous-populations lymphocytaires B dans la physiopathologie de la réponse auto-immune. Dans un second temps, ces observations ont été confirmées par des études réalisées chez l’Homme, dont la répartition des sous-populations lymphocytaires B circulantes présente un déséquilibre homéostatique lors des premières phases de la maladie. En effet, nous avons observé que les LB transitionnels, aussi connus sous le nom de LB immatures tardifs, présentent des altérations quantitatives (nombre de cellules circulantes) et qualitatives (état d’activation particulier et expression accrue de molécules d’adhésions impliquées dans le processus d’extravasation leucocytaire). Ces caractéristiques, spécifiques des LB transitionnels de patients SEP, ont été associées au recrutement de ces cellules au sein du SNC. Ces résultats originaux mettent en exergue que les LB mémoires et les plasmablastes ne sont pas les seules populations lymphocytaires B impliquées dans de développement de la SEP. / Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory demyelinating disease affecting the central nervous system (CNS). The role of B-lymphocytes in MS pathogenesis remains unclear, since they have been described to have pathogenic and regulatory effects, and also to be involved in remyelination process. To better understand the mechanisms underlying MS, we used the well-studied animal model, known as experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) induced by the encephalitogenic peptide 139-151 of the myelin proteolipid (PLP139-151) in females SJL/J mice, which presents at least one relapsing/remitting episode. Unlike SJL/J model, females B10.S (congenic for the H2 complex) do not develop the clinical signs characteristics of the EAE after active immunization. Thus, B10.S mice are considered as resistant to the disease induction. The experimental approach carried out in the susceptible/resistant EAE models highlighted the involvement of the B-cell homeostasis on the physiopathology of the autoimmune responses. These observations were confirmed in patients with MS, which showed altered B-cell subsets balance during the early phases of the disease. In fact, transitional B cells, also known as late-immature B cells, showed quantitative (cell numbers) and qualitative (a particular activation status and an increased expression of several adhesion molecules involved in the leukocyte extravasation) modifications. These characteristics, exclusively found in transitional B cells from patients with MS, were associated to their ability to home the central nervous system. Altogether these findings highlighted that B-cell involvement in MS pathogenesis may not be exclusively restricted to memory B cells.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’interleukine-1b (IL-1b) est une cytokine inflammatoire qui joue des rôles extrêmement importants dans les réponses immunitaires stériles et contre plusieurs pathogènes. Compte tenu de ses propriétés inflammatoires puissantes, des dérégulations dans le système de l’IL-1b peuvent parfois être impliquées dans la pathophysiologie de certaines maladies ou syndromes. L’une des pathologies plausibles est la sclérose en plaques, une maladie auto-immunitaire caractérisée par l’apparition de plaques de démyélinisation dans le système nerveux central (SNC), une neurodégénérescence ainsi que des troubles moteurs et cognitifs. L’objectif de cette thèse était d’étudier la contribution du système de l’IL-1b dans un modèle de souris de la maladie, l’encéphalite auto-immune expérimentale (EAE), qui mime plusieurs aspects de la pathologie humaine. Les résultats de ces expériences font partie de deux articles scientifiques inclus dans cette thèse. La première étude nous a permis de confirmer l’importance de l’IL-1b et de son récepteur IL-1R1 dans le développement des symptômes de paralysie dans l’EAE. Nous avons également identifié les cellules myéloïdes (neutrophiles, monocytes et macrophages) comme étant les principaux producteurs d’IL-1b suite à l’induction de l’EAE. Cette étude a aussi confirmé l’importance des effets de l’IL-1b sur les cellules endothéliales du SNC dans l’EAE. Dans la deuxième étude, nous avons démontré que la production d’IL-1b par les monocytes inflammatoires est cruciale pour leur migration dans le SNC. Une fois à l’intérieur du parenchyme nerveux, les monocytes acquièrent un phénotype de cellule présentatrice d’antigènes et activent les lymphocytes T CD4+ de façon IL-1b-dépendante. Cette activation confère aux lymphocytes T un phénotype très inflammatoire et neurotoxique. Somme toute, les résultats présentés dans cette thèse démontrent que le système de l’IL-1b participe à plusieurs mécanismes cellulaires impliqués dans le développement et l’exacerbation de l’auto-immunité du SNC. Ces travaux ainsi que ceux d’autres équipes justifient d’étudier en profondeur les signaux moléculaires précis induits par l’IL-1b chez les cellules endothéliales du SNC ainsi que chez les lymphocytes T, autant dans l’EAE que dans la sclérose en plaques. Ces études pourraient permettre d’identifier des cibles thérapeutiques intéressantes qui n’affecteraient que les effets négatifs et pathogéniques de l’IL-1b. / Interleukin-1b (IL-1b) is an inflammatory cytokine that actively participates in sterile and pathogen-dependant immune responses. Given its mighty inflammatory potential, regulatory defects in the IL-1b system may participate to the pathophysiology of some diseases and syndromes. One such plausible pathology is multiple sclerosis, an autoimmune disease characterised by the presence of demyelinating plaques in the central nervous system (CNS), neurodegeneration as well as motor and cognitive defects. The main objective of this thesis was to study the contribution of the IL-1b system in a mouse model of the disease, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), which mimics several aspects of the human pathology. The results of these experiments were incorporated into two scientific studies included in this thesis. The first study allowed us to confirm the importance of IL-1b and its receptor, IL-1R1, in the development of paralysis in EAE. We were able to identify myeloid cells (neutrophils, monocytes and macrophages) as the principal sources of IL-1b in EAE. The study also allowed us to examine the ignificance of the effects of IL-1b on CNS endothelial cells. In the second study, we showed that the production of IL-1b by inflammatory monocytes was crucial for their migration into the CNS parenchyma. Once inside the CNS, monocytes acquire an antigen-presenting cell phenotype and activate CD4+ T lymphocytes in an IL-1b-dependant manner. This activation gives an highly inflammatory and neurotoxic phenotype to CD4+ T cells. Overall, the results presented in this thesis show that the IL-1b system regulates several cellular mechanisms implicated in the development and exacerbation of CNS autoimmunity. This work and the work of others justify a more exhaustive study of the molecular signals induced by IL-1b in CNS endothelial cells and T lymphocytes, both in EAE and multiple sclerosis. These studies could lead to the identification of therapeutic targets that would only impact the negative and pathogenic effects mediated by IL-1b.

No description available.

Le but du travail de recherche présenté dans cette thèse était de déterminer les mécanismes impliqués dans le développement de symptômes neurologiques observés dans une lignée de souris transgénique pour l’expression de la molécule B7.2/CD86. La molécule B7.2 est un des ligands du récepteur CD28 qui transmet des signaux intracellulaires nécessaires à la prolifération des lymphocytes T et au développement de leurs fonctions effectrices. Nos travaux démontrent que ces souris développent spontanément une pathologie démyélinisante auto-immune conséquemment à l’expression transgénique de la molécule B7.2 sur les cellules de la microglie du système nerveux central. Les souris affectées présentent une infiltration de lymphocytes T au niveau du système nerveux central et périphérique proximal et cet infiltrat est prédominé par une population de lymphocytes T CD8[indice supérieur +] mémoires/effectrices. Nos études indiquent que la population de lymphocytes T CD8[indice supérieur +] joue un rôle effecteur dans le développement de la pathologie tandis que la population des lymphocytes T CD4[indice supérieur +] la régulent de façon négative. Nos résultats démontrent également que l’activation des cellules de la microglie survient très tôt lors de la pathogenèse et que cette activation des cellules de la microglie ainsi que le processus de démyélinisation sont entièrement dépendants de la signalisation par le récepteur de l’IFNy. Ce modèle de démyélinisation reflète l’émergence de cellules T autoréactives spécifiques au système nerveux à partir d’un répertoire périphérique polyclonal, un processus immunopathogénique qui se produit possiblement durant la pathogenèse de la sclérose en plaques. De plus, il présente certaines caractéristiques pathologiques similaires à celles de la sclérose en plaques tels que le développement spontané du processus de démyélinisation et de dommages aux axones ainsi qu’une connexité avec l’activité de l’IFNy. Plusieurs données de la littérature suggèrent que les lymphocytes T CD8[indice supérieur +] pourraient jouer un rôle dans les maladies auto-immunes affectant le système nerveux, mais la contribution exacte et les mécanismes pathogéniques spécifiques des lymphocytes T CD8[indice supérieur +] ne sont pas encore clairement établis. Le travail de recherche présenté dans cette thèse a donc permis d’établir que la lignée de souris transgénique qui exprime de façon constitutive le ligand de costimulation B7.2/CD86 sur les cellules de la microglie représente un nouveau modèle animal qui permettra d’étudier et de comprendre ces mécanismes pathogéniques spécifiques aux lymphocytes T CD8[indice supérieur +] ainsi que les processus qui régulent la participation des lymphocytes T CD8[indice supérieur +] dans la destruction de la gaine de myéline.