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La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune du système nerveux central (SNC) qui a une incidence plus élevée chez les femmes mais des résultats de maladie plus sévères chez les hommes. De plus, les cellules Th17 ont été identifiées comme des acteurs clés de l'auto-immunité du SNC. Par conséquent, dans cette thèse, nous avons étudié la dichotomie sexuelle dans la SEP en formulant l'hypothèse que les traits biologiques du sexe influencent la pathogénicité des cellules Th17, conduisant à des résultats de maladie divergents dans la SEP. En nous appuyant sur nos découvertes précédentes, où nous avons démontré que les cellules Th17 des souris 1C6 (qui possèdent un transgène TCR contre l'antigène de la myéline MOG [35-55]) induisent une SEP secondairement progressive (SPMS) chez les souris NOD.Scid dans un modèle de maladie chronique, nous avons observé qu'une proportion plus élevée de cellules Th17 mâles induisent une maladie plus sévère chez les receveurs comparativement aux cellules Th17 femelles (Doss et al. 2021). Pour évaluer le rôle des hormones sexuelles et des chromosomes sexuels sur les résultats divergents de pathogénicité des cellules Th17 dans ce modèle murin, nous avons utilisé le modèle de souris à quatre génotypes de base et l'avons croisé avec des souches de souris 1C6. Nos résultats révèlent des influences opposées des hormones sexuelles et des chromosomes sexuels sur la pathogénicité des cellules Th17. Plus précisément, la signalisation de la voie Wnt médiée par les androgènes a été trouvée pour réduire la pathogénicité des cellules Th17 mâles, tandis que le gène lié à l'X Suv39H1 a réduit la pathogénicité des cellules Th17 XX. De manière intéressante, nous avons découvert des différences de pathogénicité frappantes dans les cellules Th17 dérivées de souris génétiquement identiques avec des pères ayant des arrière-plans génétiques différents. Cela a conduit à l'identification de RunX2 comme un gène critique pour réduire la pathogénicité des cellules Th17 et a mis en évidence les effets possibles d'empreinte différentielle des pères transgéniques. Ensemble, notre thèse identifie les rôles multiformes des traits biologiques du sexe dans l'affectation de la pathogénicité des cellules Th17 dans le SNC. Ces résultats soulignent l'importance d'évaluer séparément les rôles des hormones sexuelles et des chromosomes sexuels dans la médiation des effets du sexe biologique sur les maladies auto-immunes. De plus, RunX2 et Suv39H1 peuvent être considérés comme des cibles médicamenteuses potentielles pour la SPMS, nécessitant une investigation plus approfondie. / : Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease of the central nervous system (CNS) that has a higher incidence in females but more severe disease outcomes in males. Additionally, Th17 cells have been identified as key players in CNS autoimmunity. Therefore, in this thesis, we investigated the sex dichotomy in MS by hypothesizing that biological sex traits influence the pathogenicity of Th17 cells, leading to divergent disease outcomes in MS. Building on our previous findings, where we demonstrated that Th17 cells from 1C6 mice (which have a TCR transgene against the myelin antigen MOG [35-55]) induce secondary progressive MS (SPMS) in NOD.*Scid* mice in a chronic disease model, we observed that a greater proportion of male Th17 cells induce more severe disease in recipients compared to female Th17 cells (Doss et al. 2021). To evaluate the role of sex hormones and sex chromosomes on the divergent pathogenicity outcomes of Th17 cells in this mouse model, we used the four-core genotype mouse model and crossed it with 1C6 mice strains. Our findings reveal opposing influences of sex hormones and sex chromosomes on the pathogenicity of Th17 cells. Specifically, androgen-mediated Wnt pathway signaling was found to reduce the pathogenicity of male Th17 cells, while the X-linked gene Suv39H1 reduced the pathogenicity of XX Th17 cells. Interestingly, we discovered striking pathogenicity differences in Th17 cells derived from genetically identical mice with sires having different genetic backgrounds. This led to the identification of RunX2 as a critical gene in reducing the pathogenicity of Th17 cells and highlighted the possible differential imprinting effects of the transgenic sires. Together, our thesis identifies the multilayered roles of biological sex traits in affecting the pathogenicity of Th17 cells in the CNS. These findings underscore the importance of separately evaluating the roles of sex hormones and sex chromosomes in mediating the effects of biological sex on autoimmune diseases. Additionally, RunX2 and Suv39H1 may be considered putative druggable targets for SPMS, warranting further investigation.

Vivre avec la sclérose en plaques (SEP) est un défi récurrent pour la personne atteinte et ses proches. Les atteintes neurologiques évolutives obligent à une adaptation répétée en raison des conséquences psychologiques et sociales des limites fonctionnelles grandissantes. La documentation récente met en évidence le fait que les personnes qui conservent un meilleur équilibre psychologique face à la maladie sont celles qui arrivent à donner un sens à leur expérience. La capacité de donner un sens positif à la SEP est plus fréquente chez les personnes en début de maladie ou peu limitées au plan fonctionnel. Pour les personnes plus sévèrement atteintes, les données se font rares. La présente étude qualitative vise à mettre en lumière le processus de construction de sens de personnes modérément à sévèrement atteintes de SEP. L'échantillon est composé de huit participants, six femmes et deux hommes. Dans le cadre d'entrevues semi-structurées, ils font le récit de leur maladie en indiquant le sens qu'ils donnent à leur expérience. Les transcriptions des verbatim font l'objet d'une analyse phénoménologique. Les résultats permettent de mettre à jour les éléments essentiels qui structurent l'expérience de construction de sens. L'adaptation se fait sur deux axes principaux * limiter d'abord l'impact des symptômes dans le concret, puis s'investir dans un emploi du temps qui conjugue des relations significatives et le sentiment d'être utile. Le sens comme tel s'élabore dans la recherche d'un nouvel équilibre existentiel qui réconcilie des forces contradictoires. Ces tensions créatrices se créent notamment dans l'oscillation entre le lâcher prise et la détermination, la centration sur le moment présent et la planification inhérente à la gestion des énergies. Le processus de construction de sens se distribue sur un continuum de stratégies d'intégration des différentes facettes de soi : faire comme si de rien n'était, faire avec les limites, faire malgré la maladie, faire du nouveau à cause de la SEP, faire grâce à la maladie. La compréhension du processus de construction de sens dans l'adaptation à la SEP permet d'identifier des pistes d'intervention pour mieux accompagner les personnes plus sévèrement atteintes de SEP dans leur adaptation

La mesure de la perte du volume cérébral est un marqueur IRM de la neurodégénérescence dans la sclérose en plaques. Les techniques actuelles permettent de quantifier soit directement la perte de volume cérébral entre deux examens, soit de la mesurer indirectement à partir du volume cérébral de chaque examen. La fiabilité de ces techniques reste difficile à évaluer en l'absence de gold standard. Ce travail a consisté premièrement, en une étude de reproductibilité réalisée chez 9 patients à partir d'acquisitions semestrielles (3 IRM), sur deux machines différentes et post-traitées par sept algorithmes : BBSI, FreeSurfer, Intégration Jacobienne, KNBSI, un algorithme Segmentation / Classification, SIENA et SIENAX. Deuxièmement, un suivi longitudinal et prospectif a été effectué chez 90 patients SEP. L'étude des variabilités inter-techniques et inter-sites a montré que les techniques de mesures indirectes (Segmentation/Classification, FreeSurfer) et SIENAX fournissaient des pourcentages d'atrophie hétérogènes. A l'inverse, les techniques de mesures directes telles que BBSI, KNBSI, Intégration Jacobienne et à un moindre degré SIENA obtenaient des résultats reproductibles. Toutefois BBSI, KNBSI et l'Intégration Jacobienne obtenaient des pourcentages faibles, suggérant une possible sous-estimation de l'atrophie. L'évaluation de la perte du volume cérébral par Intégration Jacobienne a montré sur 2½ ans de suivi, une atrophie de 1,21% pour les 90 patients et de 1,55%, 1,51%, 0,84%, 1,21% respectivement pour les patients CIS, RR, SP et PP. A l'avenir l'évaluation de la perte de volume cérébral impose des défis d'ordre technique afin d'améliorer la fiabilité des algorithmes actuels.

La reconnaissance des antigènes du soi et du non soi par les lymphocytes B et T est à l'origine des maladies auto-immunes et inflammatoires. Les anticorps et les auto-anticorps produits par les plasmocytes dérivés des lymphocytes B sont utiles à des fins diagnostiques, mais contribuent également à la physiopathologie de ces maladies. La déplétion des lymphocytes B au cours des maladies auto-immunes chez l'homme a recentré l'attention sur les rôles des lymphocytes B comme modulateurs de la fonction des lymphocytes T, en plus de leur rôle de cellules productrices d'anticorps. L'utilisation d'anticorps anti-CD20 chez la souris révèle le rôle fondamental des lymphocytes B comme adjuvants cellulaires pour l'activation des lymphocytes T CD4+ in vivo (lymphocytes B effecteurs) mais également le rôle régulateur inattendu d'une sous-population de lymphocytes B spléniques CD1dhighCD5+ qui produit de l'interleukine 10 (lymphocytes B10). Le rôle de ces lymphocytes B effecteurs est montré dans un modèle chez la souris NOD (Non Obese Diabetic) alors que le rôle des lymphocytes B régulateurs est montré dans un modèle murin d'eczéma de contact. Au cours de l'encéphalite auto-immune expérimentale, la déplétion précoce des lymphocytes B aggrave les signes neurologiques tandis que la déplétion tardive des lymphocytes B les améliore, reflétant la dualité fonctionnelle des lymphocytes B au cours des maladies inflammatoires / Autoimmunity results from abnormal B and T cell recognition of self antigens, which leads to autoantibody production in many cases. Autoantibodies produced by B cell-derived plasma cells provide diagnostic markers for autoimmunity, but also contribute significantly to disease pathogenesis. The therapeutic benefit of depleting B cells in mice and humans has refocused attention on B cells and their role in autoimmunity beyond autoantibody production. B cells specifically serveas cellular adjuvants for CD4+ T cell activation, while regulatory B cells, including those that produce IL-10 (B10 cells), function as negative regulators of inflammatory immune responses. The role of effector B cells is shown in the non obese diabetic mouse model (NOD) whereas the role of regulatory B cells is demonstrated in a contact dermatitis model. During experimental autoimmune encephalomyelitis, early B cell depletion makes the disease worst whereas B cell depletion after disease onset improves clinical symptoms, reflecting counter regulatory B cell functions during autoimmunity

Le remplacement des oligodendrocytes myélinisants par des progéniteurs endogènes a été observé dans le contexte des pathologies démyélinisantes via le recrutement de deux populations distinctes de progéniteurs : les progéniteurs dérivant des cellules souches adultes de la zone sous ventriculaire (SVZ) et les précurseurs d'oligodendrocytes (OPCs) du parenchyme. Réactivés par des facteurs présents dans le cerveau après lésion, ces progéniteurs acquièrent de nouvelles propriétés migratoires et sont recrutés au niveau du site lésionnel. Toutefois, ces tentatives d'autoréparation endogènes sont limitées et ne permettent pas une récupération fonctionnelle, dans la grande majorité des cas. Cet échec dans la régénération peut être imputé en parti à des défauts de migration de ces cellules vers les zones lésées. Divers signaux sont impliqués dans le recrutement des cellules progénitrices allant de signaux développementaux ré‐exprimés au niveau de la lésion à l'expression de cytokines induite par la neuroinflammation. Nos données dévoilent de nouvelles fonctions pour Reelin et CNTF dans le contrôle de la migration des progéniteurs neuraux pendant la phase de remyélinisation chez la souris. Alors que Reelin induit la dispersion des cellules dérivant de la SVZ hors de leur niche rendant plus efficace les processus de recrutement spontané vers la lésion démyélinisée, CNTF participe au contrôle directionnel de leur migration vers de la zone endommagée in vivo. L'utilisation de tests in vitro nous a permis de montrer que Reelin, en plus de son effet décrit sur le détachement des neuroblastes de la SVZ migrant en chaîne, exerce un effet chimiocinétique. / Replacement of myelinating oligodendrocytes by endogenous progenitors has been demonstrated to occur in demyelinating diseases via the recruitment of two distinct pools of progenitors: Subventricular zone (SVZ)‐derived progenitors and parenchymal oligodendrocyte precursors (OPCs). Becoming re‐activated by factors present in the brain after injury, these progenitors acquire new migration properties and are recruited to the lesion sites. However these spontaneous repair attempts are limited and do not permit efficient functional recovery. This failure can be due in part to an inefficient migration of these cells to the lesion site. Numerous signals are involved in the migration of precursor cells into the area of brain damage ranging from developmental signals re‐expressed at the lesion site to neuroinflammation‐induced cytokines. Our data uncover new functions for Reelin and CNTF in the control of neural progenitor's recruitment during the remyelination phase in mouse model of demyelination. While Reelin induces SVZ‐derived cells dispersion form their niche which potentiates the spontaneous recruitment processes to the demyelinated lesion, CNTF participates in the control of their migration toward the damaged site in vivo. Using in vitro assays we show that Reelin, in addition to its already described detachment effect on SVZ neuroblasts chain migration, is chemokinetic. CNTF is acting on SVZ derived progenitors and parenchymal OPCs as a chemoattractant, which cells respond to it in gradient sensing manner. All together, these two studies reveal key function for Reelin and CNTF in the post‐lesional migration.

La notion de qualité de vie s'est largement développée dans le domaine de l'évaluation de la santé générale des populations, mais aussi dans l'évaluation des prises en charge thérapeutiques et médicales, tout particulièrement dans le champ de la neurologie, comme la sclérose en plaques. Il est consensuellement admis qu'en pratique la mesure de la qualité de vie repose sur le recours à des questionnaires standardisés. La mise à disposition d'outils adaptés, valides et sensibles, s'est avérée nécessaire. Mais la prise en compte de ce critère se heurte à certaines difficultés, conduisant à une sous-utilisation de ces outils. Deux questions peuvent être isolées : quels sont les freins relatifs à l'utilisation de la mesure de qualité de vie dans la sclérose en plaques et quel est l'apport de de la mesure de la qualité de vie pour le clinicien pour la prise en charge des patients.L'objectif général de ce travail cherche à déterminer la nature des difficultés inhérentes à l'utilisation de la mesure de la qualité de vie elle-même, et l'intérêt de l'utilisation de cette mesure notamment dans la pratique clinique courante.Les travaux scientifiques s'articulent autour de : 1. La maîtrise de la mesure de la qualité de vie en produisant des données complémentaires sur la validité et la fiabilité de la mesure de qualité de vie (le MusiQoL) ; 2. Des usages et limites de la mesure de la qualité de vie au sein de populations présentant des troubles cognitifs; 3. L'intérêt dans la pratique clinique de la mesure de la qualité de vie exploré au travers de l'identification des déterminants de la qualité de vie et de l'étude de son rôle prédictif sur l'évolution de l'état de santé. / AbstractThe quality of life (QoL) measurements are being considered increasingly important with regard to evaluating disease progression, treatment and the management of care provided to patients with multiple sclerosis (MS). QoL is commonly assessed using self-reported questionnaires and it is important to have robust, valid, reliable, and universally applied measures. Despite the acknowledged need to consider QoL issues, QoL assessment remains under-utilized in MS clinical practice. The general objective of this manuscript is to explore the difficulties for clinicians to be convinced by the clinical relevance and accuracy of the QoL assessment implementation in clinical practice. The present scientific works are based on: 1. Confirmation of validity, reliability, and sensibility to change of the MS-specific QoL instrument designated in this work (MusiQoL); 2. Exploration of the meaning of QoL assessment among MS patients with cognitive impairment; 3. Promotion both the used and usefulness of measuring QoL in MS clinical practice by improvement of knowledge about QoL determinants and potential predictive role of QoL on disability

La Sclérose en Plaques (SEP) est la plus fréquente des maladies neurologiques acquises conduisant à un handicap chez l’adulte jeune. Le repérage précoce des patients susceptibles d’évoluer vers un handicap est un enjeu majeur afin de proposer un traitement adapté. Dans ce domaine, l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) a complètement modifié la prise en charge des patients. Dans cette thèse, deux pistes sont explorées en vue d’améliorer le caractère pronostique de l’imagerie réalisée en début de maladie. Une première partie est consacrée aux apports potentiels de l’imagerie médullaire. Une deuxième partie s’intéresse à l’imagerie spécifique de l’inflammation par USPIO. La première partie de cette thèse correspond à un projet longitudinal et multicentrique intitulé EMISEP. Il vise à mesurer l’atteinte tissulaire médullaire en IRM conventionnelle et quantitative chez les patients atteints de SEP rémittente débutante, puis à étudier son lien avec le handicap ambulatoire à 5 ans. Aucune donnée n’était disponible concernant la variabilité en multicentrique des métriques issues de l’IRM médullaire quantitative. Notre première étude est donc consacrée à l’évaluation de la variabilité de la mesure du ratio de transfert d’aimantation (MTR) médullaire chez les sujets sains. Nous avons montré que la variabilité globale de la mesure du MTR médullaire était modérée avec un coefficient de variation de l’ordre de 3 %. Dans une deuxième étude, nous avons analysé les mesures de MTR initiales chez les patients SEP rémittents, comparativement à une population contrôle, afin de détecter une atteinte médullaire précoce. Nous avons mis en évidence une diminution significative des valeurs de MTR chez les patients comparés aux contrôles, mesurable dans la moelle épinière d’apparence normale et plus marquée proche de son centre et de sa périphérie. Puis nous avons réalisé une troisième étude centrée sur les voies motrices, particulièrement fonctionnelles. Nous avons quantifié spécifiquement l’atteinte du tractus cortico-spinal encéphalique et médullaire en IRM et évalué ses conséquences fonctionnelles cliniquement et en électrophysiologie. Nous avons montré que cette atteinte est fréquente, d’étendue très variable selon les patients, et qu’elle prédomine sur le segment médullaire des voies motrices. La sévérité de l’atteinte focale mesurée en imagerie en début de la maladie est déjà corrélée à ses conséquences cliniques et électrophysiologiques. Enfin, l’étude longitudinale, permettant d’évaluer le caractère pronostique de l’atteinte médullaire focale et diffuse précoce est en cours. La deuxième partie de cette thèse correspond à une autre étude longitudinale intitulée USPIO-CIS. Ses objectifs étaient d’étudier les prises de contraste USPIO comparativement au gadolinium dans une population de patients ayant un syndrome cliniquement isolé et d’évaluer leur rôle pronostique à moyen terme (3 ans). Nous avons montré que les prises de contraste USPIO sont rarement visualisées comparativement aux prises de contraste après injection de gadolinium dans cette population, mais sont associées à une déstructuration tissulaire initiale majeure, qui diminue progressivement au cours de la première année. Elle reste cependant plus marquée dans les lésions initialement USPIO positives comparées aux lésions seulement positives pour le gadolinium à 3 ans. En conclusion, nos travaux ont montré que l’atteinte médullaire est précoce chez les patients ayant une SEP rémittente, de sévérité variable selon les patients et intéresse notamment des zones très fonctionnelles comme les voies motrices. Son rôle pronostique, prometteur, est en cours d’évaluation. L’imagerie spécifique de l’inflammation par USPIO permet quant à elle d’expliquer les différents degrés de sévérité des lésions focales à moyen terme, mais les risques liés à son utilisation chez l’homme compromettent son potentiel comme outil pronostique en routine clinique. / Multiple Sclerosis (MS) is the most frequent acquired neurological disease leading to disability in young adults. In clinical practice, the identification of patients at risk of disability is a major issue, in order to adapt the treatment. Thus, prognostic factors are needed from the diagnosis and the very first years of the disease. In this area, MRI potentially has a crucial role. Two main avenue will be investigated in this work. The first part will be dedicated to spinal cord quantitative MRI and the second part to inflammation imaging using ultra-small paramagnetic iron oxides (USPIO). The first part of this work is a longitudinal, multicenter project called EMISEP. Its objectives are to quantify the structural damage of the spinal cord in early relapsing remitting MS patients, and to describe the link between spinal cord damage and walking disability at 5 years. In a first study, we assess the multicenter variability of magnetization transfer ratio (MTR) measurements in the spinal cord of healthy controls, before investigating this metric in MS patient. We demonstrate that the overall variability of the MTR measurements is low, with a coefficient of variation of 2.9%. The between-session variability represents the major part of the overall variability, compared to between-scanner variability. These results pave the way for multicenter analyses in MS patients. In a second study, we analyze MTR measurement in the spinal cord of early relapsing-remitting MS compared to controls. The MTR values are significantly lower in patients than controls, even after excluding lesions. We observe a greater mean reduction in MTR for vertebral levels displaying the highest lesion loads (C2-C4) and at the spinal cord periphery and barycentre. A third study focuses on the motor tracts. We specifically evaluate the cortico-spinal tracts damage in it brain and spinal cord portion and the functional consequences from the electrophysiological and the clinical point of view. The focal damage on CSTs is very frequent in our cohort of early RRMS patients. The spinal cord portion of the CSTs is the most affected by lesions, with a substantial variability between patients. We already find significant associations between the lesion volume fraction in the CSTs and clinical and electrophysiological motor tracts related abnormalities. Finally, longitudinal studies are ongoing to evaluate the prognostic value of initial spinal cord and cortico-spinal tract damage on subsequent ambulatory disability 5 years later. The second part of this work is another longitudinal study called USPIO-CIS. Its objectives are to describe the USPIO enhancement compared to gadolinium enhancement in a population of clinically isolated syndrome patients and to study their 3-years prognostic value. We demonstrate that USPIO enhancements are rare compared to gadolinium enhancement, and transient. USPIO positive lesions are associated with greater damage than gadolinium positive only lesions at baseline and throughout the 3-year follow up. In conclusion, our work demonstrates that spinal cord involvement is measurable using quantitative MRI in early relapsing remitting MS, even in a multicenter context. This early spinal cord damage is highly variable among patients, and is present in very functional tracts such as the cortico-spinal tracts. The prognostic value of this early damage is promising and will be evaluated in ongoing longitudinal studies. Inflammation imaging using USPIO is promising to explain the various degree of MS lesion severity. However, the risks associated with USPIO compromise it used as a prognostic tool in clinical routine.

L'inhibition du protéasome a un effet anti-inflammatoire en bloquant l'activation de NF-êB. Dans ce travail, nous avons étudié cette propriété anti-inflammatoire dans deux modèles animaux de maladies neurologiques: la sclérose en plaques et l'AVC. Nous avons utilisé le ritonavir, un antiprotéase du VIH et qui a des effets de modulation sur le protéasome. Ainsi l'administration du ritonavir a permis d'inhiber l'EAE modèle animal de SEP. D'autre part, un effet anti-ischémique cérébral a été obtenu ches les animaux ayant subi une occlusion de l'artère cérébrale moyenne, modèle animal d'AVC. Ces effets neuroprotecteurs ont été corrélés à une inhibition de la réponse inflammatoire chez les animaux traités. Ces résultats ouvrent des nouvelles perspectives thérapeutiques dans les maladies inflammatoires basées sur la modulation du protéasome / The inhibition of the proteasome has an anti-inflammatory effect by blocking the activation of NF-êB. In this work, we studied this anti-inflammatory property in two animal models of neurological diseases: the multiple sclerosis and stroke. We used the ritonavir, an antiprotease of the HIV and which has effects of modulation on the proteasome. So the administration of the ritonavir allowed to inhibit the animal model EAE of MS. On the other hand, an anti-ischemic effect was obtained in animal model of stroke. These neuroprotective effects were correlated with an inhibition of the inflammatory response. These results open new therapeutic perspectives in the inflammatory diseases based on the modulation of the proteasome.

Dans cette thèse, nous avons proposé deux modèles multi-compartiments en IRM de relaxométrie T2 (MCT2) fournissant des informations sur la microstructure des tissus cérébraux. Trois compartiments de relaxométrie T2 ont été considérés dans chaque voxel représentant des tissus avec des temps de relaxation T2 courts, T2 moyens et T2 élevés. La complexité associée à l'estimation des paramètres de tels modèles paramétriques a ensuite été explorée. Le premier modèle MCT2 que nous avons proposé a estimé la représentation fractionnelle de compartiments T2 prédéfinis. Dans le second modèle, les représentations fractionnaires et le paramètre de relaxation moyenne ont été estimés pour le compartiment T2 moyen. Dans les deux modèles, le choix de l'approche était justifié par une analyse de la fonction de coût et un cadre d’estimation a été proposé. Le modèle MCT2 a été utilisé pour deux applications. Dans la première application, l’évolution des biomarqueurs de MCT2 a été étudiée dans les lésions de sclérose en plaques (SEP) présentant une prise de contraste gadolinium (Gd) ou non chez 10 patients présentant un syndrome cliniquement isolé. La seconde application a démontré le potentiel de combinaison des biomarqueurs MCT2 avec les informations de microstructure dérivées de l'IRM de diffusion pour identifier les régions présentant une prise de contraste Gd dans les lésions de SEP. Les résultats montrent que les biomarqueurs MCT2 proposés peuvent constituer des outils efficaces pour étudier l’état et l’évolution de la microstructure tissulaire dans le cerveau. La combinaison des biomarqueurs MCT2 avec les informations de microstructure dMRI nous a permis de progresser vers la résolution d’un problème critique et délicat consistant à limiter l'utilisation de gadolinium dans la détection de régions de lésion améliorantes dans les lésions de SEP. / In this thesis, we propose two multi-compartment T2 relaxometry (MCT2) models which provide information on brain tissue microstructure. Three T2 relaxometry compartments were considered in each voxel representing tissues with short T2, medium T2 and high T2 relaxation times. The complexity associated with the estimation of the parameters for such parametric models has then been explored. The first MCT2 model we propose computes the fractional representation of pre-defined T2 pools. In the next MCT2 model the fractional representations as well as T2 pool parameter were estimated for the medium T2 compartment. For both models the choice of approach was justified using a cost function analysis and a dedicated estimation framework was proposed.Our MCT2 model was used for two applications. In the first application the evolution of MCT2 biomarkers was studied in gadolinium (Gd) enhancing and nonenhancing regions of multiple sclerosis (MS) lesions in 10 patients with clinically isolated syndrome. The potential of combining the MCT2 biomarkers with diffusion MRI (dMRI) derived microstructure information to identify Gd enhancing regions in MS lesions was then demonstrated in the second application. The results show that the proposed MCT2 biomarkers can be effective tools to study the condition and evolution of tissue microstructures in the brain. Combining the MCT2 biomarkers with dMRI microstructure information enabled us to address a critical and challenging problem of limiting the use of gadolinium usage in detecting enhancing lesion regions in MS patients.