Submitted by Daniella Sodre (daniella.sodre@ufpe.br) on 2015-04-15T14:35:04Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertaçao Giovanna Christinne Rocha.pdf: 5106952 bytes, checksum: fe0c347e66ce2a186ae1e34561ca40cb (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-15T14:35:04Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertaçao Giovanna Christinne Rocha.pdf: 5106952 bytes, checksum: fe0c347e66ce2a186ae1e34561ca40cb (MD5) Previous issue date: 2013-07-25 / FACEPE; Emerging Leaders in the Americas Program (ELAP) (Governo do Canadá) / A nova entidade química LPSF/FZ4 (4-cloro-benzil)-5-(4-nitro-benzilideno)-imidazolidina-2,4-diona) foi sintetizada pela Universidade Federal de Pernambuco (Brasil, Recife-PE) como uma alternativa para o tratamento da esquistossomose, uma doença negligenciada. Por se tratar de um protótipo, várias propriedades físico-químicas são praticamente desconhecidas, como, por exemplo, o seu pKa. O conhecimento desta propriedade é de fundamental importância para o desenvolvimento de medicamentos, uma vez que esta pode afetar a solubilidade e a permeabilidade do protótipo, aspectos importantes para a sua absorção, distribuição, metabolismo e excreção no organismo. Além disso, o LPSF/FZ4 possui limitada solubilidade em água (S<1μg/mL), sendo bem reconhecido que a baixa solubilidade de um fármaco muitas vezes limita sua taxa de dissolução e sua biodisponibilidade. Uma alternativa para esse entrave é a utilização das dispersões sólidas (DS). A fim de conhecer melhor o protótipo, o presente estudo objetivou a determinação do pKa do LPSF/FZ4 e, visando melhorar sua dissolução, investigou a técnica de DS. Utilizou-se o método espectrofotométrico com auxílio do equipamento SiriusT3 para determinação do pKa. Uma análise teórica da estrutura da molécula também foi realizada. Dessa forma, descobriu-se que o LPSF/FZ4 é uma base fraca monoprótica (BH+) com um grupo carbonila na posição 4 do anel imidazolidínico de pKa 8,47. Com um estudo de dissolução in vitro foi verificado que, com valores de pH superiores a 8,47, o LPSF/FZ4 apresenta-se predominantemente na sua forma neutra (B). À medida que o pH diminui, a base começa a se protonar (BH+), aumentando acentuadamente sua solubilidade. Para o desenvolvimento de DS com o protótipo, estudos teórico e prático preliminares permitiram selecionar o HPMC K4M, o PVP K-90, o PVPVA 64 e o SOLUPLUS. As DS com esses carreadores foram preparadas pelo método do solvente. A análise de Difração de raios-X (DRX) mostrou a concentração máxima de LPSF/FZ4 capaz de se manter amorfa em cada carreador, logo, indicou qual seria o último sistema de DS obtido com cada carreador. Através dos estudos de dissolução in vitro em condição non-sink utilizando o equipamento SiriusT3, e de estabilidade acelerada, pôde-se selecionar as dispersões sólidas mais promissoras para compor um futuro medicamento com o LPSF/FZ4. Percebeu-se que o sistema DS SOLUPLUS - LPSF/FZ4 10% pode aumentar em até 3000 vezes o desempenho do protótipo no estudo de dissolução, além de se mostrar estável. Por esse motivo, esse sistema revelou-se o mais promissor. O sistema DS PVP K-90 – LPSF/FZ4 10% obteve o segundo melhor resultado no estudo de dissolução in vitro e, assim, também foi selecionado. Prosseguiu-se com a caracterização física e química das DS com PVP K-90 e SOLUPLUS através das técnicas de Calorimetria Exploratória Diferencial, Microscopia de Polarização de Estágio à Quente, Microscopia de Polarização e Espectrofotometria de Absorção na Região do Infravermelho, permitindo verificar, por exemplo, que as DS com o SOLUPLUS formaram ligações de hidrogênio mais fortes com o protótipo do que o as com PVP K-90. Dessa forma, o presente estudo foi de grande importância, pois forneceu informações relevantes para a concepção racional de medicamentos com a nova entidade química, e obteve uma formulação adequada para superar as limitações de solubilidade do LPSF/FZ4.

Submitted by Heitor Rapela Medeiros (heitor.rapela@ufpe.br) on 2015-03-04T13:39:25Z No. of bitstreams: 2 SPMC.pdf: 1732628 bytes, checksum: 9c645b1c068e14cfb404ed4a4ce71e21 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-04T13:39:25Z (GMT). No. of bitstreams: 2 SPMC.pdf: 1732628 bytes, checksum: 9c645b1c068e14cfb404ed4a4ce71e21 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-02-06 / CNPq / O protótipo 3-(4-cloro-benzil)-5-(4-nitro-benzilideno)-imidazolidina-2,4-diona (LFPS/FZ4) é um análogo imidazolidínico que apresenta potencial atividade esquistossomicida. Diante do fato de que a esquistossomose é uma doença negligenciada que acomete mais de 200.000 pessoas no mundo e que a quimioterapia representa o maior instrumento para seu controle, na quimioterapia apresenta o praziquantel como fármaco de escolha, no entanto, o mesmo é relativamente tóxico devido à sua baixa solubilidade, bem como, contar com apenas um fármaco é, certamente, uma situação perigosa, especialmente no que diz respeito à resistência do parasita. Neste contexto, faz-se de extrema importância a busca por novas moléculas bioativas como alternativa terapêutica para o tratamento da esquistossomose. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi realizar um estudo de preformulação do LPSF/FZ4 visando o desenvolvimento de uma forma farmaceutica sólida. O estudo abrangeu a caracterização físico-química, estabilidade térmica e compatibilidade fármaco-excipiente por técnicas espectroscópicas (UV, IV, RMN e MS), MS, temoanalíticas (DTA, DSC e TG), bem como DRX, tamanho de partícula e área superficial além de ferramentas analíticas como equação de Van't Hoff e modelo de Ozawa para a avaliação da cinética de decomposição térmica. Os resultados obtidos da avaliação físico-química do LPSF/FZ4 frente a diferentes técnicas permitiu caracterizá-lo do ponto de vista morfológico e químico. O protótipo apresentou-se com 98% de pureza, funde a 228°C (ΔH= -178 Jg-1) com pico endotérmico de fusão caracteristico de uma forma cristalina que foi corroborado pela difração de raios-X onde revelou o padrão cristalino do fármaco, o qual também foi demonstrado pela eletromicrografia, como cristais aciculares bem definidos, o composto manteve-se termicamente estável até 320 ºC onde a degradação térmica ocorreu em um estágio entre 320 – 370 ºC com perda de massa em torno de 60%. Foi considerado um pó finíssimo com tamanho de partícula entre 10 e 100 μm, bem como uma área superficial em torno de 5,2277 m²/g. No entanto, apresenta baixa solubilidade aquosa (0,01 mg/mL), devido a sua conformação estrutural apresentar fortes forças de atração interatômica, porém mostrou-se facilmente solúvel em acetona e acetonitrila. A equação Arrhenius e modelo de Ozawa mostrou um comportamento cinético de ordem um para a decomposição do protótipo, e um tempo de validade provisória calculado de quatro meses a 25 °C. O estudo de compatibilidade evidenciou possíveis interações químicas entre o LSPF/FZ4 com a lactose e o polissorbato, ambas associadas a diminuição da estabilidade térmica do protótipo, com redução considerável da temperatura de degradação e de fusão. Concluí-se que a abordagem integrada da tecnologia farmacêutica permitiu obter resultados com enfoques mais específicos e direcionados no sentido da obtenção de um produto farmacêutico estável e seguro.