De nombreuses études épidémiologiques associent le cholestérol avec l’incidence et le développement du cancer de la prostate. Parmi les acteurs impliqués dans le métabolisme du cholestérol, les récepteurs nucléaires LXRα et LXRβ sont identifiés comme d’importants régulateurs intra-cellulaires capables d’ajuster les niveaux d’accumulation de cette molécule. En parallèle, ces récepteurs peuvent exercer des effets anti-prolifératif et pro-apoptotique sur des cellules tumorales prostatiques. L’ensemble de ces données suggère un rôle protecteur des LXRs dans le cadre du cancer de la prostate. Les objectifs de ces travaux ont été d’étudier les mécanismes moléculaires reliant les LXRs au cycle cellulaire et de comprendre le rôle de ces récepteurs nucléaires dans le processus de la carcinogenèse prostatique. Nous avons ainsi montré que les LXRs exerçaient leur effet anti-prolifératif sur des cellules murines épithéliales prostatiques (MPECs) notamment via des modulations des voies de transduction PI3K/AKT et MAPK. Ces résultats font de ces cellules un modèle d’étude des mécanismes moléculaires impliqués dans cet effet. Les souris Lxrαβ-/- nourries avec un régime riche en cholestérol présentent un phénotype de néoplasie prostatique associé à un profil tanscriptomique proche de celui de souris modèles de cancer de la prostate démontrant l’effet protecteur des LXRs dans une condition d’hypercholestérolémie. Enfin, l’expression et l’activité des LXRs et leur gènes cibles ont été étudiées dans un modèle murin de carcinogenèse prostatique, les souris Pten-/-, dont l’invalidation du gène suppresseur de tumeur Pten est spécifique de l’épithélium prostatique. De manière intéressante, nous montrons que les LXRs sont activés au cours de la carcinogenèse prostatique et que la perte des LXRs dans les souris Pten-/- entraîne une accélération de la progression tumorale. Au final, ces résultats mettent en lumière que les LXRs peuvent exercer un rôle de barrière limitant la progression tumorale, notamment par l’intermédiaire de leurs gènes cibles codant les cassettes d’efflux de cholestérol, Abca1 et Abcg1. / Several epidemiological studies associate cholesterol to prostate cancer incidence and development. Among the actors involved in cholesterol metabolism, the nuclear receptors LXRα and β have been identified as important intracellular regulators, able to adjust cholesterol accumulation. In parallel, these receptors exert anti-proliferative and proapoptotic effects on prostate tumor cells. Altogether, these data suggest a protective role of LXRs against prostate cancer. This work aimed at understanding the molecular mecanisms linking LXRs to cell cycle regulation and prostate carcinogenesis. We showed that LXRs are able to exert their anti-proliferative effect on murine prostate epithelial cells (MPECs) via modulation of PI3K/AKT and MAPK pathways. These results demonstrate the value of these cells to study the molecular mecanisms involved in this LXR effect. Lxrαβ-/- mice fed a high cholesterol diet, display prostate neoplasia and a transcriptomic profil close to the one of a mouse model of prostate cancer demonstrating the protective effect of LXRs in hypercholesterolemia condition. Expression and activity of LXRs and their target genes have been studied in a mouse model of prostate cancer, the Pten-/- mice with a knock-out of the tumour supressor Pten specifically in the prostate epithelium. Interestingly, we showed that LXRs are activated during prostate carcinogenesis and that the loss of LXRs in Pten-/- mice leads to an acceleration of tumor progression. In summary, these results highlight the role of LXRs as a barrier to constrain tumor progression in particular through their target genes Abca1 and Abcg1.

ITC/USA 2015 Conference Proceedings / The Fifty-First Annual International Telemetering Conference and Technical Exhibition / October 26-29, 2015 / Bally's Hotel & Convention Center, Las Vegas, NV / The use of wireless data networks is ubiquitous in the consumer world. They have gained significant traction due to advantages afforded by the lack of wires. These same advantages can prove valuable in Flight Test for data acquisition. Sensor nodes are ideal candidates for low bandwidth wireless networks. Located in remote, hard to reach and hostile environments, wirelessly acquiring data from such sensor can solve a number of existing issues for FTI engineers. Implementing such wireless communication introduces a number of challenges such as guaranteeing reliable transfer of the sensor data and time synchronization of the remote nodes. This paper addresses wireless sensor acquisition, the associated challenges and discusses approaches and solutions to these problems.

La prise en charge clinique du cancer de la prostate est complexe. L’identification des éléments et altérations génétiques impliqués dans la progression de la maladie est donc capitale. Les altérations métaboliques représentent des changements clés vis-à-vis de la croissance de la cellule tumorale. Parmi ces modifications, l’augmentation du métabolisme du cholestérol est fréquemment observée au sein de différentes pathologies tumorales, dont le cancer de la prostate. En lien, des études épidémiologiques associent l’enrichissement du cholestérol avec une augmentation de l’incidence, la progression et l’agressivité de la maladie. Les récepteurs nucléaires aux oxystérols LXRs (Liver X Receptors) constituent des régulateurs majeurs de l’homéostasie du cholestérol, et différents travaux récents mettent en évidence leur potentiel anti-prolifératif et pro-apoptotique dans différentes lignées cellulaires du cancer de la prostate. En association ces travaux de thèse démontrent, dans un modèle murin d’adénocarcinome prostatique PTEN-dépendant, une activation endogène et constitutive des LXRs en réponse à une augmentation du taux de cholestérol intra-prostatique, principale source des ligands oxystérols. L’invalidation additionnelle des LXRs dans ce contexte conduit à une augmentation importante de la croissance tumorale et à la dissémination métastatique, notamment expliquée par une dérégulation de la voie du TGFβ et de la transition épithélio-mésenchymateuse. L'ensemble de ces résultats place les LXRs comme des cibles thérapeutiques prometteuses. / Clinical management of prostate cancer is complex. The identification of elements and genetic alterations involved in disease progression is therefore crucial. Metabolic alterations represent key modifications during tumor cell growth. Among these modifications, cholesterol metabolism increase is frequently observed in various tumor pathologies, including prostate cancer. Related, epidemiological studies associate cholesterol enrichment with an increase of disease incidence, progression and aggressiveness. LXRs (Liver X Receptors) belong to the nuclear receptors superfamily and represent major sensors and regulators of cholesterol homeostasis. Recent studies have demonstrated their antiproliferative and pro-apoptotic potential in various prostate cancer cell lines. In link, this thesis work demonstrate endogenous and constitutive activation of LXRs in a murine model of PTEN-dependent prostate adenocarcinoma in response to an increase of intra-prostatic cholesterol, the major source of oxysterol ligands. The additional invalidation of LXRs in this context leads to a significant increase of tumor growth and metastatic dissemination, notably explained by a TGFβ pathway deregulation, concomitant with epithelial-mesenchymal transition process increase. All of these results define LXRs as promising therapeutic targets.

This project was carried out in the Cell Signaling Research Group headed by Dr. Carme Caelles at IRB Barcelona. As a part of the research-line that deals with physiological and pharmacological (anti-inflammatory and/or anti-diabetic) actions conducted by some nuclear receptor (NR) ligands through negative interference with the c-Jun N-terminal kinase (JNK) signaling pathway, this project was focused on studying the mechanism of cross-talk between those pathways. The results of the study show the ligand-dependent LXR inhibition of the LPS-activated SAPK (JNK and p38MAPK) pathways. Moreover, PP5, a serine/threonine phosphatase previously shown to regulate MAPK pathways, is suggested as a novel target of LXR that negatively regulates LPS-induced activation of SAPK pathways. Furthermore, it is proposed that through the inhibition of SAPK activity, and thereby cJun/AP-1 activity, PP5 is mediating negative regulation of LPS-induced Mmp13 gene expression by LXR in murine primary macrophages. / Este proyecto se llevó a cabo en el Grupo de Investigación en Señalización Celular del IRB Barcelona y fue dirigido por la Dra. Carme Caelles. El trabajo se centra en el estudio del mecanismo de interferencia entre las vías de los receptores nucleares (NR) y la señalización de la quinasa c-Jun N-terminal Kinase (JNK). Esta inhibición forma parte de la línea investigación sobre las acciones fisiológicas y farmacológicas (anti-inflamatorias y / o anti-diabéticas) realizadas por los ligandos de algunos NR. El estudio demuestra la inhibición de las vías SAPK (JNK y p38MAPK) en respuesta a LPS a través de la activación dependiente de ligando de LXR. Además, PP5, una fosfatasa serina/treonina que previamente se demostró que regula las vías de las MAPKs, se sugiere como el mediador de esta inhibición. Esta interacción estaría inhibiendo la expresión en respuesta a LPS del gen Mmp13 en macrófagos de ratón.

De nombreuses études épidémiologiques associent le cholestérol avec l'incidence et le développement du cancer de la prostate. Parmi les acteurs impliqués dans le métabolisme du cholestérol, les récepteurs nucléaires LXRα et LXRβ sont identifiés comme d'importants régulateurs intra-cellulaires capables d'ajuster les niveaux d'accumulation de cette molécule. En parallèle, ces récepteurs peuvent exercer des effets anti-prolifératif et pro-apoptotique sur des cellules tumorales prostatiques. L'ensemble de ces données suggère un rôle protecteur des LXRs dans le cadre du cancer de la prostate. Les objectifs de ces travaux ont été d'étudier les mécanismes moléculaires reliant les LXRs au cycle cellulaire et de comprendre le rôle de ces récepteurs nucléaires dans le processus de la carcinogenèse prostatique. Nous avons ainsi montré que les LXRs exerçaient leur effet anti-prolifératif sur des cellules murines épithéliales prostatiques (MPECs) notamment via des modulations des voies de transduction PI3K/AKT et MAPK. Ces résultats font de ces cellules un modèle d'étude des mécanismes moléculaires impliqués dans cet effet. Les souris Lxrαβ-/- nourries avec un régime riche en cholestérol présentent un phénotype de néoplasie prostatique associé à un profil tanscriptomique proche de celui de souris modèles de cancer de la prostate démontrant l'effet protecteur des LXRs dans une condition d'hypercholestérolémie. Enfin, l'expression et l'activité des LXRs et leur gènes cibles ont été étudiées dans un modèle murin de carcinogenèse prostatique, les souris Pten-/-, dont l'invalidation du gène suppresseur de tumeur Pten est spécifique de l'épithélium prostatique. De manière intéressante, nous montrons que les LXRs sont activés au cours de la carcinogenèse prostatique et que la perte des LXRs dans les souris Pten-/- entraîne une accélération de la progression tumorale. Au final, ces résultats mettent en lumière que les LXRs peuvent exercer un rôle de barrière limitant la progression tumorale, notamment par l'intermédiaire de leurs gènes cibles codant les cassettes d'efflux de cholestérol, Abca1 et Abcg1.