Nous sommes sur le point de montrer que le muscle squelettique adulte contient une population de cellules souches capables de se différencier in vitro en cellules cardiaques présentant des battements automatiques. Ces cellules pulsantes différenciées en culture, possèdent toutes les caractéristiques d’un type de cellules spécialisées dans la conduction cardiaque : les cellules pacemaker du sinus atrial De même, lorsque ces cellules souches sont transplantées chez des souris mutantes qui présentent des troubles de la conduction cardiaque, elles sont retrouvées différentiées en cellules pacemaker dans le cœur et améliorent significativement les troubles du rythme de ces souris. Ces résultats indiquent qu’il est important d’isoler une population avec le même potentiel à partir du muscle squelettique humain étant donné le potentiel réparateur extrêmement prometteur de ces cellules souches adultes pour leur utilisation en thérapie cellulaire des dysfonctionnements du rythme cardiaque. Une analyse préliminaire sur le microcèbe, modèle primate, nous a d’ores et déjà permis de valider la différentiation in vitro des cellules souches dérivées du muscle squelettique en cellules pacemaker. / We show that adult multipotent Muscle-Derived Stem Cells (MDSC) have the ability to differentiate into cardiac pacemaker cells in vitro and in vivo. In vitro, differentiated beating pacemaker-like cells remain active for months and express all the markers of native cardiac pacemakers. They show both hyperpolarization-activated “funny” current (If) and b-adrenergic- and cholinergic-responsive spontaneous Ca2+ transients. In vivo, systemic injection of MDSC from wt muscle significantly improved heart rhythm in severely bradycardic mutant CaV1.3-/- mice. This functional recovery was accompanied by differentiation of donor-derived CaV1.3-expressing cells in the sinoatrial node. MDSC from the primate Microcebe revealed a similar ability to differentiate in vitro into functional pacemaker-like cells. MDSC thus represent a unique, non-tumorigenic and directly transplantable stem cell source shown to efficiently engraft in mutant mouse heart and correct human-mirrored severe rhythm disorders.

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Afin de se maintenir au sein d'un environnement changeant, les individus doivent mettre en place une réponse adéquate. Il est connu que les animaux ont la capacité d'ajuster leur comportement à leur environnement. Cette plasticité comportementale, permet une réponse adaptée et relativement rapide aux variations de l'environnement, maximisant ainsi les chances de survie et de transmission des gènes. Elle met en jeu des processus cérébraux couteux en énergie rendant ces adaptations particulièrement sensibles à des changements alimentaires. Le but de cette thèse a été de mieux comprendre les facteurs qui contraignent ces réponses chez une espèce à laquelle s'applique une forte pression de sélection. Pour ce faire, nous avons étudié les réponses comportementales d'un primate malgache, le microcèbe gris (Microcebus murinus) soumis à des changements dans la quantité ou la qualité des ressources alimentaires disponibles. La première partie de ce travail s'est intéressée aux effets à court terme d'une restriction alimentaire sans malnutrition. Cette partie comprenait deux études. La première s'intéressant aux effets d'une restriction alimentaire à 60% sans malnutrition sur la plasticité comportementale innée via l’étude de l'horloge biologique. Les résultats de cette étude montrent une diminution de la capacité à se resynchroniser après un décalage horaire en lien avec la perte de poids. Ainsi, les individus perdant le plus de poids sont le moins à même de se resynchroniser sur les cycles lumineux après un décalage horaire de 6 heures. La seconde s'intéressait aux effets d'une restriction alimentaire de 40% sans malnutrition sur la plasticité comportementale acquise et montre une diminution de la capacité d'apprentissage des individus restreints après 19 jours de traitement alimentaire sans influence sur la mémoire à long terme. La moindre capacité d’apprentissage chez les individus en restriction calorique est corrélée à la perte de poids, les individus perdant le plus de poids étant les moins performants. Dans une seconde partie j’ai étudié l'effet de modifications qualitatives de l'alimentation à travers une supplémentation à long terme des individus en acides gras polyinsaturés n-3. Cette partie m’a permis de mettre en évidence une amélioration des performances d'apprentissage chez les individus supplémentés après 18 mois de traitement alimentaire accompagnée d'une diminution de l'anxiété et d'une augmentation de la neurogenèse adulte dans trois zones cérébrales.Ces travaux démontrent que les variations nutritionnelles, qu’elles soient quantitatives ou qualitatives sont capables d’influencer les différentes formes de plasticités comportementales et donc les grandes fonctions cérébrales et constituent ainsi un paramètre clé dans l’adaptation et la survie des individus. / In order to survive in a changing environment, individuals have to express an appropriate response. It is known that animals have the ability to adjust their behaviour to their environment. This behavioural plasticity allows a quick and adapted response to environmental variations, maximizing the individual'ssurvival and gene transmission. This plasticity relies on costly brain processes making these adaptations particularly dependent of food availability and maybe quality.This thesis project aimed at better understanding the constraints of these responses in a species under a strong selection pressure. To investigate this problematic, we studied the behavioural responses of a small Malagasy primate, the grey mouse lemur (Microcebus murinus), to both quantitative and qualitative changes in food resources. The first part of this work investigated the effect of a short-term caloric restriction without malnutrition over two studies. In the first one, we studied the effects of a 60% caloric restriction without malnutrition on innate behavioural plasticity via the study of the biological clock. The results show a decrease in the ability to resynchronize on a light/dark cycle following a time-shift. This difficulty to resynchronize was linked to body mass loss, the individuals loosing the more weight being the one unable to resynchronize after the 6-hours time shift. In the second study, we investigated the effect of a 40% caloric restriction without malnutrition on acquired behavioural plasticity. This study show a decrease in learning abilities of the restricted individuals after 19 days of dietary treatment and no influence on long term memory. This decrease in learning abilities was also linked with body mass loss, with the individuals loosing the more weight being the one with the worst success rate during this task. The second part focused on the effects of a qualitative variation in food supply via a long-term supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids. This part allowed us to show an increase in learning abilities associated with increased neurogenesis in three brain zones for supplemented animals after 18 month of treatment as well as a decrease of their anxiety level.This thesis work show that both quantitative and qualitative nutritional variations are able to influence different forms of behavioural plasticity and their cerebral basis and are of particular importance in the adaptation and survival of individuals.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Seven human alcohol dehydrogenase genes (which encode the primary enzymes involved in alcohol metabolism) are grouped into classes based on function and sequence identity. While the Class I ADH isoenzymes contribute significantly to ethanol metabolism in the liver, Class IV ADH isoenzymes are involved in the first-pass metabolism of ethanol. It has been suggested that the ability to efficiently oxidize ethanol occurred late in primate evolution. Kinetic data obtained from the Class I ADH isoenzymes of marmoset and brown lemur, in addition to data from resurrected ancestral human Class IV ADH isoenzymes, supports this proposal--suggesting that two major events which occurred during primate evolution resulted in major adaptations toward ethanol metabolism. First, while human Class IV ADH first appeared 520 million years ago, a major adaptation to ethanol occurred very recently (approximately 15 million years ago); which was caused by a single amino acid change (A294V). This change increases the catalytic efficiency of the human Class IV enzymes toward ethanol by over 79-fold. Secondly, the Class I ADH form developed 80 million years ago--when angiosperms first began to produce fleshy fruits whose sugars are fermented to ethanol by yeasts. This was followed by the duplication and divergence of distinct Class I ADH isoforms--which occurred during mammalian radiation. This duplication event was followed by a second duplication/divergence event which occurred around or just before the emergence of prosimians (some 40 million years ago). We examined the multiple Class I isoforms from species with distinct dietary preferences (lemur and marmoset) in an effort to correlate diets rich in fermentable fruits with increased catalytic capacity toward ethanol oxidation. Our kinetic data support this hypothesis in that the species with a high content of fermentable fruit in its diet possess greater catalytic capacity toward ethanol.

Le vieillissement des populations est une réalité incontournable des sociétés modernes, qui observent une augmentation inexorable de l’espérance de vie. L’un des obstacles à l’analyse de la mortalité chez l’humain tient au fait qu’il faut plus de cent ans pour que tous les individus d’une même génération décèdent. C’est pourquoi la biodémographie, un nouveau champ de recherche alliant la démographie et la biologie, se penche sur l’analyse des données de mortalité des primates, tels le lémurien genre Microcebus murinus. Les données pour cette espèce élevée en captivité proviennent principalement des livrets d’enregistrement des entrées et sorties de tous les individus du laboratoire MMDN du département de biologie de l’Université de Montpellier. L’objectif principal de ce mémoire est de comparer les distributions des décès par âge pour le lémurien par sexe, ainsi que pour des populations humaines de différentes époques. L’approche par P-splines utilisée permet de dériver ces distributions à partir des taux de mortalité lissés. Différents indices sont calculés sur la mortalité : l’espérance de vie à l’âge de la maturité sexuelle, l’espérance de vie aux grands âges, l’âge médian au décès, ainsi que l’âge modal (i.e. le plus fréquent) au décès. Nos résultats indiquent que les femelles lémurien genre Microcebus murinus élevées en captivité vivent plus longtemps que les mâles, et ce pour tous les différents indices utilisés, contrairement à ce qui avait été rapporté dans la littérature. Cela est toutefois cohérent avec les différentes hypothèses qui supposent des durées de vies plus longues chez les femelles primates et chez les humaines. De plus, la comparaison de la mortalité chez les lémuriens et les humains montrent que la distribution des décès du lémurien se rapproche des sociétés pré-industrielles européennes. Cette incursion dans la démographie d’une espèce animale contribuera l’avancement de ce tout nouveau champ de recherche qu’est la biodémographie. L’analyse plus approfondie de la longévité de primates à courtes durées de vie permettra de nous d’améliorer nos connaissances à long terme sur les mécanismes biologiques du vieillissement chez l’humain. / The aging of populations is an inescapable reality of modern societies, which observe an inexorable increase in life expectancy. One of the obstacles to the analysis of human mortality is the fact that it takes more than a hundred years for all individuals in a generation to die. For this reason, biodemography, a new field of research combining demography and biology, is looking at the analysis of mortality data from primates, such as the gray mouse lemur (Microcebus murinus). The data for this captive-bred species come mainly from the logbooks recording the entries and exits of all individuals in the MMDN laboratory of the Biology Department of the University de Montpellier. The main objective of this thesis is to compare the distributions of deaths by age for the lemur by sex, as well as for human populations of different ages. The P-splines approach used makes it possible to derive these distributions from smoothed mortality rates. Different indicators are calculated on mortality: life expectancy at the age of sexual maturity, life expectancy at old age, median age of survival, and modal age at death. Our results indicate that female captive-bred gray mouse lemurs live longer than males for all the different indices used, contrary to what has been reported in the literature. This is however consistent with the different hypotheses that assume longer life spans in primate and human females. Moreover, the comparison of mortality in lemurs and humans shows that the distribution of lemur deaths is close to the European pre-industrial societies. This incursion into the demography of an animal species will allow the advancement of this brand-new field of research that is biodemography. A more in-depth analysis of the longevity of short-lived primates will provide us with long-term information on the biological mechanisms of aging in humans.