L'objectif de cette thèse menée dans le cadre de l'essai clinique ANRS 154 Lenakap a été d'étudier l'impact clinique et immunologique d'un traitement par lénalidomide dans la maladie de Kaposi liée au VIH (MK-VIH) et d'identifier de nouveaux biomarqueurs de la pathologie, notamment à travers l'étude du trio de chimiokine et récepteurs CXCL12/CXCR4-CXCR7. A l'heure actuelle aucun traitement curatif de la MK-VIH n'est disponible. Le lénalidomide, un immunomodulateur pléïotrope, ciblant différentes anomalies rencontrées dans la MK constitue une perspective thérapeutique dans cette indication. L'interprétation de la réponse clinique des patients au traitement au cours de l'essai clinique ANRS 154 Lenakap est difficile, notamment en raison de discordances entre les scores d'évaluation utilisés. Cependant, nos résultats ont montré une bonne tolérance du lénalidomide chez les patients inclus, infectés par le VIH et traités par antirétroviraux. Aucune interaction médicamenteuse pharmacologiquement ou cliniquement significative n'a été détectée chez les patients, ouvrant de nouvelles perspectives pour la prise en charge de ces derniers, y compris dans d'autres indications, tels que le myélome multiple et les syndromes myélodysplasiques. Nous avons également mis en évidence l'impact du TNF-α, de l'IFN-γ et de l'IL-10 dans la progression de la MK-VIH.L'ensemble des mécanismes physiopathologiques de la MK n'est pas encore élucidé et nous ne disposons actuellement d'aucun biomarqueur, de suivi d'évolution, ou de réponse au traitement dans cette indication. Des données de la littérature suggèrent une implication du trio CXCL12/CXCR4-CXCR7 dans la physiopathologie de la MK-VIH. Nos analyses immunohistochimiques et par immunofluorescence, couplées à la mise au point d'une technique de quantification sur lames numérisées ont permis de mettre en évidence la présence augmentée des protéines CXCL12/CXCR4-CXCR7 dans les lésions de MK. Les corrélations positives retrouvées entre les protéines du trio et la présence du virus sous forme latente, la prolifération cellulaire et à la présence du facteur de croissance VEGF, suggèrent de possibles effets autocrines et paracrines du trio à l'origine d'une propagation tissulaire du virus et d'effets prolifératif et pro-angiogénique dans le MK. Cette étude suggère pour la première fois le rôle de biomarqueur tissulaire, témoin du processus physiopathologique de la MK, pour le trio CXCL12/CXCR4-CXCR7. En revanche, CXCL12 ne semble pas être un biomarqueur plasmatique à la fois de la physiopathologie ou de la progression de la MK. Enfin, cette étude confirme l'état pro-inflammatoire des patients infectés par le VIH et rapporte une immunomodulation particulière chez les patients MK-VIH avec des taux plasmatiques de TNF-alpha, IL-6, IFN-gamma et IL-10 augmentés, peut-être à l'origine du développement et de la progression de la maladie. / The objective of my PhD works, conducted as part of the clinical trial ANRS 154 Lenakap, was to evaluate the clinical and immunological impact of lenalidomide in patients with HIV-associated Kaposi's sarcoma (AIDS-KS) and to identify new biomarkers of disease, particularly through the study of the trio CXCL12/CXCR4-CXCR7 So far, no cure for the AIDS-KS is available. Lenalidomide, an oral immunomodulating agent targeting various anomalies observed in KS is a therapeutic perspective in this indication. Evaluation of clinical response to treatment in the ANRS 154 Lenakap clinical trial was difficult, especially because of discrepancies observed between assessments scores used to evaluate this parameter. However, lenalidomide was well tolerated in patients infected with HIV and treated with antiretroviral drugs. We detected no pharmacologically or clinically significant drug interactions between lénalidomide and antiretroviral drugs, opening new perspectives for the treatment of HIV-positive patients, including other indications such as multiple myeloma and myelodysplastic syndromes. We also highlighted the impact of TNF-alpha, IFN-gamma and IL-10 in the progression of AIDS-KS. All pathophysiological mechanisms of KS are not yet elucidated, and so far, no biomarker is available to monitor evolution, or response to treatment in this indication. Some data suggest an involvement of the trio CXCL12/CXCR4-CXCR7 in the pathophysiology of KS. Our immunohistochemical and immunofluorescence analysis, coupled to a technique for quantification of digitized slides, have allowed us to demonstrate the over-expression of CXCL12, CXCR4 and CXCR7 proteins in KS cutaneous lesions. Moreover, we reported for the first time the simultaneous in situ up-regulation of CXCL12, CXCR4 and CXCR7 in AIDS- and classic-KS. These deregulations correlated with lesion severity, latent viral load, proliferation and angiogenesis. This suggests a possible autocrine and paracrine effects of the trio leading to the virus propagation, the cells proliferation and the angiogenic process observed in KS. Our results further indicate that the trio could be used in KS rather as a histologic than a circulating biomarker. Finally, this study confirms the pro-inflammatory state of HIV-infected patients and highlights a specific immune modulation in AIDS-KS patients with increased TNF-α, IL-6, IFN-γ and IL-10 plasma levels. This microenvironment may participate in the disease progression.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第22830号 / 医博第4669号 / 新制||医||1047(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 江藤 浩之, 教授 武藤 学, 教授 伊藤 貴浩 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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Myelodysplastic Syndrome (MDS) with del(5q) represents a unique WHO entity, which is often treated with lenalidomide according to standard clinical practice. Guidelines concerning treatment duration have thus far not been implemented, but rather comprise an indefinite therapy until loss of response. This review presents three red blood cell (RBC) transfusion-dependent MDS with del(5q) cases, starting with one rare case with an unbalanced translocation t(2;5), involving the breakpoint of del(5q) and loss of the 5q15-5q31 region. To the best of our knowledge, no comparable case has been described before with a response to lenalidomide. Strikingly, treatment-induced and maintained cytogenetic complete remission (cCR) in this patient. Furthermore, we report two cases of classical del(5q), in which lenalidomide was interrupted after a short period of lenalidomide therapy at the time cCR was achieved. Despite drug holiday cCR was maintained for seven and nine years, respectively. Then del(5q) re-emerged in the absence of novel molecular aberrations and re-treatment with lenalidomide could again achieve cCR in both cases. Together, this series presents three cases of personalized therapy of MDS with del(5q)

Myelodysplastic syndrome (MDS) with deletion of the long arm of the chromosome 5 (5q - syndrome, del( 5q)) can be characterized by anemia, macrocytosis, a normal or high platelet count, and hypolobulated megakaryocytes in the bone marrow. 5q - syndrome belongs to low - risk MDS, which means low risk to transform to acute myeloid leukemia. 5q - syndrome is ass ociated with female predominance and older age. Another sign is transfusion burden that is treated by erythropoiesis - stimulating agents (ESA) as erythropoietin (EPO). Moreover, the response of MDS patients is around 30 - 60% with the median of the response b eing ~ 24 months. The second line of treatment is lenalidomide (LEN) which is a derivate of teratogenic analog thalidomide. LEN increases erythropoiesis and inhibits the growth of del(5q) erythroid progenitors in vivo and it does not have a significant effe ct on the growth of normal CD34+ progenitors or cytogenetically normal progenitors in MDS with del(5q) clones. LEN is used as therapy in multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, and lymphoma. LEN is an expensive agent and not every MDS patient re sponds to this therapy. This is a reason why is a need to find a biomarker for the determination of successful treatment. Some multiple myeloma studies showed that cereblon can be the biomarker...