Prädiktion gilt als wesentlicher kognitiver Mechanismus bei der Verarbeitung eingehender äußerer Signale (Bar 2009; Friston, 2005). Das Gehirn entwickelt dazu auf Basis bisheriger Erfahrung kontinuierlich Hypothesen über unmittelbar folgende Reize und führt einen ständigen Abgleich zwischen prädiziertem und tatsächlichem Reiz durch. Auch Sprachverständnis wird durch Prädiktion unterstützt (Kutas et al., 2011; Sohoglu et al., 2012). Im Laufe eines Satzes lassen sich so anhand des semantischen Gehaltes und der syntaktischen Struktur des Satzes mit zunehmender Sicherheit die weiteren Satzelemente bis hin zum satzfinalen Wort prädizieren. Sprachgesunde können die Wortklasse des letzten Wortes eines Satzes nicht nur in semantisch und syntaktisch regulären Sätzen prädizieren, sondern auch in Sätzen, die zwar ein syntaktisches Gerüst, aber eine nur reduzierte semantische Information vorgeben. Für solch syntaktisch gestützte Prädiktion zeigte sich in der fMRT die Aktivierung eines linkslateralisierten Sprachnetzwerkes unter Einschluss des Gyrus frontalis inferior, Sulcus intraparietalis und Gyrus temporalis superior (Bonhage et al., 2015). Ausgehend von den Befunden dieser Studie mit neurotypischen, jungen Probanden wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, inwiefern Probanden mit linkshemisphärieller Läsion im Sprachnetzwerk die Wortklasse eines satzfinalen Wortes prädizieren können. Betrachtet wurden ebenfalls semantisch und syntaktisch reguläre Sätze sowie Sätze, die auf ihr syntaktisches Gerüst reduziert waren. Als Kontrollbedingung dienten Neologismenfolgen. Damit wurde sich des bereits bei sprachgesunden Probanden genutzten experimentellen Paradigmas bedient. Prädiktionsvorgänge wurden dabei mithilfe von Eye-Tracking visualisiert. Im Paradigma wurde zudem durch eine Forced-Choice-Aufgabe die Fähigkeit der Probanden zur syntaktischen Analyse geprüft. Zusätzlich zum Experiment wurde bei allen Probanden ein klinisch etablierter patholinguistischer Test durchgeführt, der spezifisch syntaktische Störungen bei der Rezeption von Sätzen untersucht ('Sätze verstehen', Burchert et al., 2015). Der Test berücksichtigt typische Einflussfaktoren des Satzverständnisses (semantische Reversibilität, Wortstellung, Morphologie und syntaktische Komplexität). Beurteilt werden sollte, inwiefern die Leistung im Prädiktionsexperiment mit der Leistung im klinischen Test korreliert. Die Ergebnisse in Experiment und klinischer Testung wurden anschließend mithilfe der Methode des Voxel-Based Lesion-Symptom Mapping mit den Läsionsmustern der Probanden verglichen. Analysiert werden sollte, inwiefern die Fähigkeit zur Wortklassenprädiktion und die Leistung im Test durch Läsionen in spezifischen Hirnarealen alteriert ist. An der Studie nahmen 32 Probanden teil. Sie erbrachte folgende Ergebnisse: Probanden mit linkshemisphärieller Schädigung im Sprachnetzwerk konnten in semantisch und syntaktisch regulären Sätzen und in Sätzen, die nur ein syntaktisches Gerüst erkennen ließen, gleichermaßen die Wortklasse des finalen Wortes eines Satzes prädizieren. Die Ergebnisse in den beiden Konditionen unterschieden sich nicht signifikant, lagen jedoch signifikant oberhalb der Ratewahrscheinlichkeit. Die Ergebnisse der Forced-Choice-Aufgabe zeigten hingegen signifikante Unterschiede zwischen allen getesteten Konditionen. Die klinische Einschätzung der Probanden bildete sich auf Ebene der geprüften Einflussfaktoren des Satzverständnisses in den Ergebnissen des Prädiktionsexperiments ab, divergierte jedoch bei spezifischem Vergleich von Experiment und Testung, was darauf hinweist, dass unterschiedliche Aspekte syntaktischer Kompetenz selektiv betroffen sein können. Die Korrelation mit den Läsionen der Probanden ergab, dass operkuläre und insuläre Schädigungen zu einer signifikant schlechteren Prädiktion auf syntaktischer Basis führten, Läsionen im oberen und mittleren Temporallappen dagegen zu einer schlechteren Leistung in der klinischen Syntaxtestung. Die Ergebnisse der Studie lassen festhalten, dass auch Patienten mit linkshemisphärieller Läsion im Sprachnetzwerk prädiktive Mechanismen bei Satzverarbeitung anwenden, wenngleich dabei qualitative Unterschiede zum Prädiktionsverhalten Sprachgesunder bestehen. Die mithilfe von Eye-Tracking als Echtzeit-Methode gewonnenen Ergebnisse knüpfen grundlegend an Erkenntnisse aus Blickbewegungsstudien zur Satzverarbeitung aphasischer Patienten an. Die in Experiment und klinischer Testung geprüften syntaktischen Teilleistungen stellten sich dabei als verschiedene Facetten syntaktischer Kompetenz dar. Die Läsionsanalyse erbrachte eine Dissoziation der maßgeblichen Areale für die in Experiment und klinischem Test geprüften Leistungen. Die für die Prädiktionsleistung im Experiment relevanten Areale wichen dabei von den gemeinhin an syntaktischer Verarbeitung beteiligten Hirnregionen ab.:1. Einleitung 1.1 Predictive coding 1.2 Prädiktion im Satzkontext 1.3 Syntaktische Störungen bei Patienten mit Aphasie 1.4 Eye-Tracking 2. Fragestellungen 3. Material und Methoden 3.1 Probanden 3.2 Material 3.3 Durchführung 3.3.1 Versuchsaufbau 3.3.2 Versuchsablauf 3.4 Datenanalyse 3.4.1 Analyse der Eye-Tracking-Daten 3.4.1.1 Prädiktionsparameter 3.4.1.2 Zentrale Fixation 3.4.2 Analyse der Verhaltensdaten 3.4.3 Korrelation von Eye-Tracking- und Verhaltensdaten 3.5 Klinische Diagnostik 3.5.1 Klinische Testbatterie 3.5.2 Sätze verstehen 3.5.2.1 Kerndiagnostik 3.5.2.2 Vertiefende Diagnostik 3.5.2.3 Klassifizierung und Interpretation der Ergebnisse 3.6 Korrelation von klinischen und Eye-Tracking-Daten 3.6.1 Split-Half-Gruppierung 3.6.2 Gruppierung nach Vorliegen einer Störung 3.6.3 Direkte Korrelation von klinischen und Eye-Tracking-Daten 3.7 Läsions-Verhaltens-Analyse 3.7.1 Läsionsdaten 3.7.2 Voxel-Based Lesion-Symptom Mapping 3.7.2.1 Analyse der Eye-Tracking-Daten 3.7.2.2 Analyse der klinischen Daten 4. Ergebnisse 4.1 Experimentelle Daten 4.1.1 Verhaltensdaten 4.1.2 Eye-Tracking-Daten 4.1.2.1 Prädiktionsparameter 4.1.2.2 Zentrale Fixation 4.1.3 Korrelation von Eye-Tracking- und Verhaltensdaten 4.2 Klinische Daten 4.2.1 Klinische Testbatterie 4.2.2 Sätze verstehen 4.2.2.1 Kerndiagnostik 4.2.2.2 Vertiefende Diagnostik 4.3 Korrelation von klinischen und Eye-Tracking-Daten 4.3.1 Split-Half-Gruppierung 4.3.2 Gruppierung nach Vorliegen einer Störung 4.3.3 Direkte Korrelation von klinischen und Eye-Tracking-Daten 4.4 Läsions-Verhaltens-Analyse 4.4.1 Voxelbasierte Läsions-Verhaltens-Analyse 4.4.2 Regionsbasierte Läsions-Verhaltens-Analyse 4.4.2.1 Regionsbasierte Analyse der Eye-Tracking-Daten 4.4.2.2 Regionsbasierte Analyse der klinischen Daten 4.4.3 Zusammenfassung der Läsions-Verhaltens-Analyse 5. Diskussion 5.1 Diskussion der experimentellen Daten 5.1.1 Verhaltensdaten 5.1.2 Eye-Tracking-Daten 5.1.3 Vergleich von Verhaltens- und Eye-Tracking-Daten 5.1.4 Korrelation von Verhaltens- und Eye-Tracking-Daten 5.2 Diskussion der klinischen Daten 5.3 Diskussion der Korrelation von experimentellen und klinischen Daten 5.3.1 Vereinbarkeit von Experiment und klinischer Testung 5.3.2 Einordnung und Stellenwert der Ergebnisse 5.3.2.1 Der Kanonizitätseffekt 5.3.2.2 Aphasische Online-Verarbeitung nicht-kanonischer Sätze 5.4 Diskussion der Läsions-Verhaltens-Analyse 5.4.1 Läsions-Verhaltens-Analyse der Eye-Tracking-Daten 5.4.2 Läsions-Verhaltens-Analyse der klinischen Daten 5.4.3 Vergleich der Ergebnisse 5.5 Beantwortung der Fragestellungen 6. Zusammenfassung 7. Literaturverzeichnis 8. Abbildungsverzeichnis 9. Tabellenverzeichnis 10. Anlagen 11. Eigenständigkeitserklärung 12. Danksagung

Phonotaktik beschreibt die mögliche Anordnung von Phonemen innerhalb eines Wortes, Morphems oder einer Silbe in einer bestimmten Sprache. Im Deutschen ist /br/ ein zulässiger, „legaler“ Silbenkopf und steht am Anfang von Worten wie Brot, breit und Brief. /bz/ hingegen ist ein nicht zulässiger, „illegaler“ Silbenkopf, mit dem kein Wort beginnt. Im Slovakischen hingegen ist /bz/ ein legaler Silbenkopf. Diese Studie untersucht erstmals die Verarbeitung von phonotaktischem Material bei Patienten, die eine Läsion der perisylvischen Sprachareale in der linken Hirnhemisphäre erlitten haben, im Vergleich zu gesunden Probanden. Methodische Grundlagen der Studie sind die Elektroenzephalographie (EEG) und die strukturelle Magnetresonanztomographie (MRT), sowie drei klinische Aphasietests zur phonologischen, semantischen und lexikalischen Unterscheidung (LEMOs). Diese wurden sowohl einzeln ausgewertet, als auch mit der Methode der Voxel-basierten Läsion-Symptom-Kartierung (VLSM) miteinander korreliert. Die EEG soll vor allem den Zeitverlauf darstellen, während die VLSM-Analysen Regionen abgrenzen sollen, die an der Verarbeitung von phonotaktischem Material beteiligt sind. In den vereinzelten Studien, die die neuronale Grundlage phonotaktischer Verarbeitung untersuchten, wurde bisher der Gyrus temporalis superior (STG) dafür identifiziert. Bis dato ist unklar, ob phonotaktische Verarbeitung eher ein sublexikalischer Prozess ist der „Bottom-up“ stattfindet, oder ob er eher „Top-down“ vom Lexikon beeinflusst wird. In der vorliegenden Arbeit wurden 252 einsilbige Pseudowörter den 70 Probanden auditorisch präsentiert und währenddessen ein EEG abgeleitet. Die Stimuli wurden als unabhängige Variable so manipuliert, das je 84 mit legalem und illegalem Silbenkopf begannen, und 84 rückwärts abgespielte Stimuli aus beiden Kategorien waren. Lexikalische Einflüsse wurden durch das Verwenden von Pseudowörtern ausgeschlossen. Hinsichtlich ihrer Sprachnatürlichkeit wurden die Stimuli mit Pseudowörtern kontrolliert, die mit slovakischen Silbenköpfen begannen und die entgegengesetzte Legalität hatten. Die Studie zeigte folgende Ergebnisse: EEG: Es ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen vorwärts und rückwärts abgespielten Stimuli für beide Gruppen (Patienten und Kontrollen) und über alle Elektroden verteilt im Zeitfenster (300-450ms). Zwischen legalen und illegalen Stimuli zeigte sich kein Unterschied im EEG. EEG/MRT (VLSM): Der Kontrast zwischen vorwärts und rückwärts abgespielten Stimuli korrelierte mit Bereichen im hinteren und unteren Parietallappen, einschließlich des Gyrus supramarginalis und Gyrus angularis (IPC/PPC). Der Kontrast zwischen legalen und illegalen Stimuli im EEG korrelierte mit Bereichen im mittleren und vorderen Bereich des mittleren und oberen Temporallappens (MTG/STG). LEMO: In allen drei klinischen Aphasietests (phonologisch, lexikalisch und semantisch) machten die Patienten signifikant mehr Fehler als die Kontrollprobanden. LEMO/MRT (VLSM): Frontale Läsionen im Bereich des IFG korrelierten mit einem schlechteren Ergebnis im semantischen Test (SEM). Läsionen im hinteren temporo-parietalen Bereich (Gyrus angularis) korrelierten mit einem schlechteren Abschneiden im phonologischen Test (PHON). Die Korrelation von Läsion und Ergebnis im lexikalischen Test (LEMO , LEX) wurde nicht signifikant. Die Ergebnisse legen nahe, dass Patienten mit Läsion im Sprachnetzwerk phonotaktisches Material ähnlich wie gesunde Probanden verarbeiten. Insgesamt unterstützt die Studie eher die These eines Top-down lexikalischen Einflusses als einer Bottom-up sublexikalischen Verarbeitung. Rückwärtssprache wird von beiden Gruppen anders als Vorwärtssprache verarbeitet und führt zu einer signifikanten Negativierung im EEG um 400ms. Die Studie bestätigt den Gyrus temporalis superior (STG) als relevante Region zur Unterscheidung von phonotaktischen Merkmalen. Erstmals wurde in diesem Zusammenhang die Methode der Voxel-basierten Läsion-Symptom-Kartierung (VLSM) angewendet. Die Kongruenz der Ergebnisse mit der vorhandenen Literatur gibt erste Hinweise für die Validität dieses Verfahrens, sodass vorgeschlagen wird, es in weiteren Studien zur Sprachverarbeitung fortzuführen und zu etablieren.:Inhalt Zusammenfassung 1 1. Einleitung 3 1.1 Neuronale Netzwerke der Sprachverarbeitung 3 1.1.1 Das duale Pfadsystem 4 1.1.2 Weitere Studien zur Bildgebung von Sprachverarbeitungsmodellen 5 1.2 Psycholinguistische Modelle der Sprachverarbeitung 8 1.3 Phonotaktik 10 1.4 N400 als ereigniskorreliertes Potential in der Wortverarbeitung 12 1.5 Weitere ERPs im Zusammenhang mit phonotaktischer/sublexikalischer Verarbeitung 13 1.6 Phonotaktische/Sublexikalische Verarbeitung in der Bildgebung 13 1.7 Rückwärtssprache 14 1.8 ERPs auf wiederholte Stimuli 14 2. Fragestellung 15 3. Material und Methoden 16 3.1 Probanden 16 3.2 Material 18 3.3 Durchführung 19 3.4 Methodik des EEG 21 3.5 ERPs (Ereigniskorrelierte Potentiale) 22 3.6 Durchführung des EEG 23 3.7 Datenanalyse 24 3.7.1 Auswertung des EEG 24 3.8. Behaviorale Messungen 27 3.8.1 Klinisches Assessment der phonologischen, lexiko-semantischen und semantischen Kompetenz (LEMOs) 27 3.8.2 Reaktionszeit und Hit-Rate 27 3.9 Analyse von Läsion und behavioralen Daten und Läsion und EEG 27 3.9.1 MRT-Daten 27 3.9.2 Voxel-basierte Läsion-Symptom –Kartierung (Voxel-Based Lesion-Symptom Mapping) 28 4. Ergebnisse 29 4.1. EEG globale Analyse (ERP-Daten) 30 4.1.1 Einfaktorielle ANOVA 30 4.1.2 Mehrfaktorielle ANOVAs 34 4.1.3 Trial versus Wiederholung 46 4.3 Verhaltensdaten 62 4.3.1 Klinisches Assessment der phonologischen, lexiko-semantischen und semantischen Kompetenz (LEMOs) 62 4.3.2 Reaktionszeit und Trefferrate 62 4.4 Läsionsanalyse 64 4.4.1 Korrelation von Läsions- und Verhaltensdaten 64 Hinweis zu den Zeitfenstern: 66 4.4.2 Korrelation von Läsion und EEG 66 4.4.3 Übersicht der durch die Läsionsanalysen abgegrenzten Regionen 68 5. Diskussion 69 5.1 Diskussion der Verhaltensdaten 69 5.1.1 Experimentelle Verhaltensdaten: Trefferrate und Reaktionszeit 69 5.1.2 Klinische Verhaltensdaten: Aphasietests 70 5.2 Diskussion der EEG-Daten und Vergleich mit bisherigen Studien zur Phonotaktik 71 5.2.1 Bisherige Erkenntnise zu ERPs und Phonotaktik 71 5.2.2 Top-Down stärker als Bottom-Up (i) 72 5.3.3 Möglicher Einfluss der Aufmerksamkeitsaufgabe (ii) 75 5.2.4 Wahl des Zeitfensters (iii) 77 5.2.5 Rückwärtssprache 77 5.2.6 Zusammenfassung im Hinblick auf die Fragestellungen 78 5.3 Läsionsort und Verarbeitung 78 6. Literaturverzeichnis 81 7. Abbildungsverzeichnis 85 8. Tabellenverzeichnis 86 9. Eigenständigkeitserklärung 87 10. Danksagung 88 11. Anlagen 89

Left hemisphere damage is a frequent cause of aphasia. Analyses of deviant linguistic behaviors provide valuable information about the functional architecture of language. Correlating specific language difficulties with damage to the brain helps shed light on the relationships between language and the neural substrate. The aim of this Ph.D. thesis is to contribute to the understanding of the neural correlates of sentence comprehension, based on behavioral and neuroimaging evidence from aphasia. A substantial amount of research based on lesion-symptom mapping has been devoted to this issue, but several issues remain to be clarified. To consider just an example, lesion-symptom mapping studies have systematically linked the posterior regions of the left hemisphere to sentence comprehension. Surprisingly, however, the same studies failed to provide similarly strong evidence for prefrontal regions, contradicting the results of previous neuropsychological investigations that clearly supported the critical role of these regions in sentence processing. To date, there are enough controversial issues on sentence processing as to warrant reconsideration of available evidence. The present project focused on the neural correlates of the mechanisms involved in thematic role assignment and in the processing of morphosyntactic features. This is because both sets of mechanisms are critical for sentence interpretation both in comprehension and in production. The first step of the project consisted of a systematic literature review and meta-analysis of lesion-symptom investigations of sentence processing (study 1 – Chapter 1). The literature search yielded 43 studies eligible for review, of which 27 were used in the meta-analysis. The main goal was to identify the correlates of thematic role assignment and of morphosyntactic processing. Thematic role assignment errors correlated mainly with damage in the left temporo-parietal regions, and morphosyntactic errors mainly with damage in the prefrontal regions. However, careful consideration of the reviewed and meta-analyzed studies shows that conclusions are biased under several aspects. Data on thematic deficits are based almost exclusively on sentence comprehension, and data on morphosyntactic deficits on sentence production. Furthermore, even the very few studies that evaluated both impairments did so in distinct linguistic contexts, or in different response modalities. In addition, studies that focused on one set of mechanisms did not consider the possibility that performance on their dimension of interest was influenced by damage to the other. For example, studies focusing on thematic comprehension administered thematic foils, but not morphosyntactic foils. Therefore, the neurofunctional correlates emerging from the meta-analysis and the review may offer a biased and/or partial view. As a first attempt at overcoming these limitations, a lesion study on native speakers of Italian with post-left stroke aphasia was conducted (study 2 – Chapter 2) to clarify the neural substrates of morphosyntactic and thematic processes in comprehension. Experimental stimuli consisted of simple declarative, semantically reversible sentences presented in the active or passive voice. In an auditory sentence comprehension task, participants were asked to match a sentence spoken by the computer to the corresponding picture, that had to be distinguished from a thematic, a morphosyntactic or a lexical-semantic foil. Thirty-three left brain-damaged individuals (out of an initial sample of 70) were selected because they fared normally on lexical-semantic foils, but poorly on morphosyntactic (n=15) and/or thematic (n=18) contrasts. Voxel-based Lesion Symptom Mapping (VLSM) analyses retrieved non-overlapping substrates. Morphosyntactic difficulties were uninfluenced by sentence voice and correlated with left inferior and middle frontal damage, whereas thematic role reversals were more frequent on passives and correlated with damage to the superior and middle temporal gyrus and to the superior occipitolateral cortex. Both correlations persisted after covarying for phonological short-term memory. When response accuracy to passive vs active sentences in the presence of thematic foils was considered, portions of the angular and supramarginal gyrus were retrieved. They could provide the neural substrate for thematic reanalysis, that is critical for comprehending sentences with noncanonical word order. However interesting and strong, these results were obtained by considering just one sentence type (declaratives) and by relying on basic neuroimaging data. To go beyond these limitations, the final step of the project relied on more comprehensive behavioral analyses and more advanced neuroimaging techniques (study 3 – Chapter 3). The SCOPRO (Sentence Comprehension and PROduction) language battery was developed, that focuses on thematic and morphosyntactic processes and allows assessing these processes in a variety of reversible sentences in both comprehension and production. SCOPRO was administered to 50 neurotypical subjects (to assess applicability and establish cutoff levels) and 27 aphasic participants (native Italian speakers with left post-stroke aphasia). Of the latter, 21 were included in an MRI-based lesion-symptom mapping study. Results obtained in comprehension tasks were correlated with neuroimaging data (structural T1 and DWI). Lesion maps, disconnectome maps, tract disconnection probability and personalized deterministic tractography data demonstrated the involvement of grey and white matter. Thematic role reversals correlated to cortical damage in the left angular gyrus. They also correlated to cortical damage in the left supramarginal gyrus when controlling for single-word processing in a voxel-based disconnectome-symptom mapping analysis. Thematic errors were associated also with underlying white matter damage. Correlating the probability of tract disconnections and personalized deterministic tractography with thematic role performance involved the left arcuate fasciculus. The posterior segment was associated with thematic role reversals, even after controlling for morphosyntactic and single-word processing. The anterior segment was linked to accuracy on thematic roles when single-word processing was used as a covariate. The long segment also correlated with the level of thematic role performance, but the correlation was no longer present when morphosyntactic performance was used as a covariate. SCOPRO can be used not only to assess language processes in a broad sense (e.g., morphosyntactic vs thematic), but also to look into more detailed issues. Contrasting accuracy on declarative and comparative sentences is an interesting case in point. Both sentence types express reversible relations, but only declaratives require thematic role mapping. Hence, contrasting results between the two could help distinguish the correlates of role mapping from those of reversibility per se. The supramarginal gyrus was damaged in participants who fared poorly in both declaratives and comparatives but, interestingly, the aphasics with selective thematic difficulties had suffered damage to the posterior division of the middle temporal gyrus and to the angular gyrus, whereas those with selective difficulties on comparatives presented with lesions in the parietal and central opercular cortex. Clearly, these results are preliminary and require further investigation. It is unanimously accepted that sentence processing involves a large-scale network including frontal, temporal and parietal cortices and the underlying white matter pathways. The main contribution of the present project is that it allows articulating more detailed hypotheses on the role played by some components of the network during sentence comprehension. Results tie left frontal regions to morphosyntactic processing, posterior temporal regions to the retrieval of verb argument structure, and a posterior-superior parietal area to thematic reanalysis. Preliminary observations also suggest that different neural substrates could be involved in processing reversibility as such and when more specifically implemented in thematic roles. Further studies exploiting detailed behavioral tools like the SCOPRO battery and sophisticated neuroimaging techniques in larger samples will lead to a better understanding of language functions and their processing in the brain.