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Etude des altérations génomiques acquises dans les leucémies aiguës myéloïdes impliquant le core binding factor / Acquired genomic aberrations in acute myeloid leukemia with core binding factor involvement

Duployez, Nicolas 15 December 2017 (has links)
Les gènes RUNX1 et CBFB codent pour les sous-unités du core binding factor (CBF), facteur de transcription hétérodimérique essentiel de l’hématopoïèse définitive. La dérégulation du CBF est l'une des anomalies les plus fréquemment rencontrées dans les hémopathies malignes. Puisque la perturbation seule du CBF est insuffisante au développement d’une leucémie aiguë myéloïde (LAM), les LAM impliquant le CBF sont considérées comme des modèles de leucémogénèse multi-étapes, nécessitant la coopération d’anomalies génétiques additionnelles.Dans ce travail, nous nous sommes intéressés aux LAM de type CBF, caractérisées soit par une t(8;21)/fusion RUNX1-RUNX1T1 soit par une inv(16)/fusion CBFB-MYH11, ainsi qu’aux LAM avec mutations germinales de RUNX1 (définissant la thrombopénie familiale avec prédisposition aux leucémies aiguës ou FPD/AML). Afin d’identifier des anomalies additionnelles, nous avons étudié les prélèvements de patients atteints de LAM CBF inclus dans les essais français ELAM02 (0-18 ans) et CBF2006 (18-60 ans) par séquençage à haut débit (n=215) et single nucleotide polymorphism-array (n=198). Les échantillons de 25 individus atteints de FPD/AML (issus de 15 familles), diagnostiqués entre 2005 et 2014, ont également été séquencés au stade thrombopénique et au moment de la transformation en leucémie aiguë.Dans les LAM CBF, les mutations activatrices des voies tyrosines kinases (TK) sont les événements les plus fré-quents quel que soit le sous-type de LAM CBF [t(8;21) ou inv(16)], comme cela a déjà été rapporté dans d’autres études. En revanche, les mutations affectant les gènes du remodelage chromatinien ou du complexe de la cohésine sont identifiées à des fréquences élevées (41% et 18% respectivement) dans les LAM avec t(8;21) tandis qu’elles sont pratiquement absentes dans les LAM avec inv(16). Dans les LAM avec t(8;21), la coexistence de ces mutations avec les mutations de type TK est associée à un pronostic défavorable suggérant une synergie entre ces événements. D'autres événements fréquemment retrouvés incluent les mutations de ZBTB7A et DHX15 dans les LAM avec t(8;21) (20% et 6% respectivement) et les délétions/mutations de FOXP1 dans les LAM avec inv(16) (7%). Enfin, nous avons décrit la perturbation de CCDC26 comme une possible lésion associée à une signalisation aberrante des TK dans les LAM CBF (4,5% des cas).Dans les FPD/AML, l'analyse mutationnelle a révélé l'acquisition d'un deuxième événement impliquant RUNX1 chez tous les patients ayant développé une LAM. Ce deuxième événement correspondait soit à une mutation somatique du second allèle de RUNX1 soit à la duplication de la mutation germinale de RUNX1 (par perte d'hétérozygotie sans anomalie du nombre de copies ou trisomie 21 acquise). En pratique clinique, cela suggère que la présence de deux mutations différentes de RUNX1 ou d'une seule mutation avec un ratio allélique supérieur à 50% chez un patient atteinte de LAM doit alerter sur la possibilité d’un syndrome FPD/AML sous-jacent. / RUNX1 and CBFB encode subunits of the core binding factor (CBF), a heterodimeric transcription factor required for the establishment of definitive hematopoiesis. Deregulation of the CBF is one of the most frequent aberrations in hematological malignancies. Since CBF disruption alone is insufficient to induce acute myeloid leukemia (AML) on its own, AML with CBF involvement is considered as a model of multistep leukemogenesis requiring additional genetic aberrations.Here, we focused on acute myeloid leukemia (AML) with t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1 fusion and AML with inv(16)/CBFB-MYH11 fusion, reported together as CBF AML, as well as AML with germline RUNX1 mutation (defining the familial platelet disorder with propensity to develop leukemia or FPD/AML).In order to explore additional genomic aberrations, we performed comprehensive genetic profiling in CBF AML patients enrolled in the French trials ELAM02 (0-18 years) and CBF2006 (18-60 years) using both high-throughput sequencing (n=215) and single nucleotide polymorphism-array (n=198). In addition, we sequenced samples from 25 individuals with FPD/AML (15 pedigrees) diagnosed between 2005 and 2014 at thrombocyto-penic stage and during leukemic progression.In CBF AML, mutations in genes activating tyrosine kinase (TK) signaling were frequent in both subtypes as previously described by others. By contrast, we found mutations in genes encoding chromatin modifiers or members of the cohesin complex with high frequencies in t(8;21) AML (41% and 18% respectively) while they were nearly absent in inv(16) AML. Interestingly, such mutations were associated with a poor prognosis in patients with TK mutations suggesting synergic cooperation between these events. Other events included ZBTB7A and DHX15 mutations in t(8;21) AML (20% and 6% respectively) and FOXP1 deletions or truncating mutations in inv(16) AML (7%). Finally, we described CCDC26 disruption as a possible new lesion associated with aberrant TK signaling in this particular subtype of leukemia (4.5% of CBF AML).In FPD/AML, mutational analysis revealed the acquisition of a second event involving RUNX1 in all patients with AML including somatic mutation of the second allele or duplication of the germline RUNX1 mutation through copy-neutral loss of heterozygosity and trisomy 21. In clinical practice, we suggest that the occurrence of two different RUNX1 mutations or a single RUNX1 mutation with a variant allele frequency higher than 50% in a patient with AML should alert about the possibility of FPD/AML.
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Profil moléculaire des leucémies aiguës myéloïdes pédiatriques / Molecular profiling of childhood acute myeloid leukemia

Marceau, Alice 04 July 2018 (has links)
Malgré une amélioration de la prise en charge thérapeutique au cours des dernières années, les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) pédiatriques sont des hémopathies graves, avec des taux de rechute pouvant atteindre 30% et des taux de survie inférieurs à 75%. Une meilleure description des anomalies moléculaires chez les enfants atteints de LAM est nécessaire pour affiner le pronostic de ces patients. En utilisant le séquençage haut débit ciblé sur 36 gènes et la technique de LD (ligation-dependent) RT-PCR, ce travail décrit le profil moléculaire ainsi que sa signification pronostique chez 385 enfants atteints de LAM de novo inclus dans l’essai clinique prospectif ELAM02. 76 % des patients présentent au moins une mutation parmi les gènes étudiés. Les mutations les plus fréquentes concernent les gènes contrôlant les voies de signalisation des tyrosine kinases (61 %), suivis par les facteurs de transcription (16 %), les suppresseurs de tumeurs (14 %), les modificateurs de la chromatine (9 %), la méthylation de l'ADN (8 %), la cohésine (5 %) et le spliceosome (3 %). De plus, un transcrit de fusion est détecté dans près de la moitié des cas. Au final, les réarrangements impliquant le CBF, les mutations de NPM1 et double-mutations de CEBPA (CEBPA-dm) représentent 37% de la cohorte et définissent un sous-groupe moléculaire au pronostic favorable (survie globale à 3 ans: 92,1%) alors que les fusions impliquant NUP98, les mutations WT1, RUNX1 et PHF6 (15% de la cohorte) constituent un sous-groupe moléculaire au pronostic péjoratif (survie globale à 3 ans: 46,1%). Les réarrangements de KMT2A (21 % de la cohorte) sont associés à un risque intermédiaire. Malgré quelques similitudes, le profil moléculaire et sa signification pronostique diffèrent entre les LAM de l’enfant et de l’adulte. Ces résultats contribuent à affiner la stratification du risque pronostique des LAM pédiatriques et ainsi améliorer leur prise en charge thérapeutique. Cette classification moléculaire reste à valider dans d’autres cohortes pédiatriques indépendantes. / Despite major treatment improvements over the past decades, pediatric acute myeloid leukemia (AML) is still a life-threatening malignancy with relapse rates up to 30% and survival rates below 75%. A better description of the pattern of molecular aberrations in childhood AML is needed to refine prognostication in such patients. We report here the comprehensive molecular landscape using both high-throughput sequencing focused on 36 genes and ligation-dependent RT-PCR in 385 children with de novo AML enrolled in the prospective ELAM02 trial and we evaluated their prognostic significance. 76% of patients had at least one mutation among the genes we screened. The most common class of mutations involved genes that control kinase signaling (61%) followed by transcription factors (16%), tumor suppressors (14%), chromatin modifiers (9%), DNA methylation controllers (8%), cohesin genes (5%) and spliceosome (3%). Moreover, a recurrent transcript fusion was detected in about a half of pediatric patients. Overall, CBF rearrangements, NPM1 and double CEBPA mutations represented 37% of the cohort and defined a favorable molecular subgroup (3-years overall survival: 92.1%) while NUP98 fusions, WT1, RUNX1 and PHF6 mutations (15% of the cohort) segregated into a poor molecular subgroup (3-years overall survival: 46.1%). KMT2A-rearrangements (21% of the cohort) were associated with an intermediate risk. Despite some overlaps, the spectrum of molecular aberrations and their prognostic significance differ between childhood and adult AML. These data have important implications to contribute in refining risk stratification of pediatric AML and show the need for further validations in independent pediatric cohorts.

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