Thèse de doctorat : Physiologie et biologie des organismes : Strasbourg 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 14 p.

Bien que plusieurs stratégies puissent être utilisées afin d'atténuer les effets du stress lié au sevrage dont la réduction de l'intégrité intestinale et de la hausse de l'inflammation, certains nutriments tels que les lipides polaires s'avèrent intéressants et ont été peu étudiés chez le porcelet. L'objectif de la présente étude était de déterminer les impacts d'une alimentation riche en lipides polaires sur les performances de croissance, l'inflammation et la santé intestinale des porcelets en post-sevrage. Des porcelets mâles sevrés (n = 240 ; âgés de 21 jours ; 6,3 ± 0,5 kg de poids corporel) ont été regroupés en fonction de leur poids initial et répartis dans 48 parcs de 5 animaux dans un plan factoriel 3 x 2 au sein de blocs complets randomisés, où les animaux ont reçu soit un aliment solide à base de lipides de soja (24 parcs ; SD), soit un aliment solide à base de lipides polaires (24 parcs ; PD), du 1er jour post-sevrage au 21e jour de la phase d'expérimentation. Dans chaque groupe d'aliment solide, les animaux ont reçu l'un des trois lactoremplaceurs (LR ; 0,5 L/j/animal) pendant les 7 premiers jours : 1) LR commercial (CO) ; 2) LR à base de lipides polaires (PO) ; 3) LR à base de lipides de soja (SO). Par la suite, tous les animaux ont reçu un aliment solide commun du 21e au 42e jour. Nos résultats indiquent une interaction entre la diète et le temps pour la prise alimentaire (*P* = 0,004), qui était inférieure de 17 % dans le groupe PD par rapport au groupe SD uniquement au jour 21. Une interaction à trois voies a été observée pour le poids vif (*P* < 0,01), qui a augmenté avec le temps et était inférieur de 14 % dans le groupe PO par rapport au groupe CO chez les animaux nourris avec la diète PD, mais pas différent entre les autres traitements. De même, le gain moyen quotidien était inférieur de 9 % dans le groupe PO par rapport au groupe CO chez les animaux nourris avec la diète PD (Interaction diète x LR ; *P* = 0,01). Les concentrations des protéines de liaison aux lipopolysaccharides bactériens (LBP) ainsi que de la calprotectine n'ont pas été affectées par la diète, le temps, où les LR. Cependant, on observe un effet du temps au jour 14 (*P* < 0,001), où la concentration des acides gras non-estérifiés (AGNE) a augmenté dans le groupe SO par rapport aux autres groupes. Ces résultats montrent que les performances de croissance sont négativement affectées par les lipides polaires lorsque fournis à la fois dans le lactoremplaceur et dans la diète de démarrage. Un modèle induisant davantage de stress serait intéressant afin d'évaluer le potentiel anti-inflammatoire des lipides polaires dans un tel contexte. / Although several strategies can be used to alleviate weaning stress, including intestinal integrity and inflammation, certain nutrients such as polar lipids have been little studied in piglets. The aim of the present study was to determine the impact of a polar lipid-rich diet on growth performance, inflammation, and intestinal health in post-weaning piglets. Weaned male piglets (n = 240; 21 days old; 6.3 ± 0.5 kg body weight) were grouped by their initial weight and assigned to 48 pens of 5 animals in a 3 x 2 factorial design within randomized complete blocks, where animals received either a soybean lipid-based (24 pens; SD) or a polar lipid-based diet (24 pens; PD) from weaning to day 21 of the nursery phase. Within each diet group animals received 1 of 3 milk replacers (MR; 0.5 L/d/animal) for the first 7 d: 1) Commercial MR (CO); 2) Polar lipid-based MR (PO); 3) Soybean lipids-based MR (SO). Subsequently, all animals received a common diet from day 21 to day 42. Our results indicate an interaction between diet and time for feed intake (*P* = 0.004), which was 17% lower in the PD group compared to the SD group on day 21, but not different at any other time. A three-way interaction was observed for live weight (*P* < 0.01), which increased over time and was 14% lower in the PO group compared to the CO group in animals fed the PD diet, but not different between the other treatments. Similarly, the average daily gain was 9% lower in the PO group compared to the CO group in animals fed the PD diet (Diet ? MR interaction; *P* = 0.01). The lipopolysaccharides binding protein (LBP) and calprotectin concentrations were not affected by diet, time, or MR. However, there was a time effect on day 14 (*P* < 0.001), where the non-esterified fatty acids (NEFA) concentration increased in the SO group compared to the other groups. These results show that the differences in growth performance indicate a negative impact of the polar lipids supplied in both the MR and the starter diet. A more stress-inducing model would be interesting to assess the anti-inflammatory potential of polar lipids in such a context.

La maladie d'Alzheimer représente un défi colossal poiu la société, avec 500 000 Canadiens atteints de cette maladie ou d'autres fomies de démences reliées. La recherche a cependant pennis d'identifier la présence d'au moins deux pathologies caractéristiques de la maladie d'Alzheùner, soit la pathologie Aβ, présentant des plaques amyloïdes, et la pathologie tau, présentant des enchevêtrements neiuofibrillaùes. Parmi les nombreux facteurs par lesquels la maladie est façonnée, les facteurs environnementaux sont particulièrement intéressants puisqu'ils sont facilement modifiables et qu'ils peuvent agù au niveau préventif. Depuis deux ans, la Société Alzheimer du Canada (SAC) et le Fonds de la Recherche du Québec (FRSQ) m'ont permis de participer à des travaux de recherche visant l'identification de voies thérapeutiques dans le traitement ou la prévention de la maladie d'Alzheimer. Les acides gras polyinsamrés (PUFA) représentent l'une de ces voies. Les trois études présentées ci-dessous résument l'essentiel de nos résultats. Nous avons observé, dans une première étude, une diminution significative de l'expression de la protéine drébrine de patients ayant souffert de la maladie d'Alzheimer dans le cortex et dans l'hippocampe, deux régions du cerveau associées à la présence de plaques amyloïdes, d'enchevêtrements neurofibrillaires et de mort neuronale au diagnostic neuropathologique de la maladie. Cette protéine aide au développement des formes et des structures des neurones. Les niveaux mesurés de l'expression de drébrine dans le cortex ont été associés avec la durée des symptômes, l'âge à la mort et la pathologie tau, mais n'ont pas été associés à la concentration de PUFA n-3, coimne l'acide docosahexaénoïque (DHA), un PUFA n-3 essentiel et important pour le développement du cerveau. Globalement, ces résultats suggèrent que la diminution de l'expression de drébrine joue un rôle important dans l'Alzheimer et est étroitement reliée avec sa progression. Les sirtuines sont des protéines pouvant augmenter la durée de vie par la régulation du métabolisme cellulaire. La deuxième étude visait à comparer les niveaux de la principale sirtuine, la sirtuine 1 ou SIRT1, dans le cerveau de patients ayant souffert de la maladie d'Alzheimer avec ceux de sujets contrôles. Nous avons observé une diminution significative de SIRT1 dans le cortex de patients Alzheimer comparativement aux sujets contrôles. Les niveaux mesurés de SIRT1 ont été associés avec la durée des symptômes, la pathologie tau, la pathologie Aβ et la cognition mesurée avant la mort. Aussi, les niveaux de SIRT1 ont été associés à la concentration de DHA chez les patients ayant souffert de la maladie d'Alzheimer. Ensemble, ces résultats supportent des stratégies visant l'augmentation de l'activité de SIRT1 dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Nous avons investigué dans une troisième étude des facteurs de risque alimentaires potentiels pour la maladie, c'est-à-dire la quantité de gras total alimentaire et les PUFA n-3 et PUFA n-6, chez une souris transgénique développant les pathologies Aβ et tau, la souris 3xTg-AD. Les souris traitées avec la diète élevée en gras combinée avec un apport faible en PUFA n-3 ont présenté une aggravation des neuropathologies Aβ et tau. La diète élevée en gras combinée avec un apport faible en PUFA n-3 a aussi induit un déficit synaptique en diminuant les niveaux de la protéine drébrine chez les 3xTg-AD. Puisque les diètes combinant un contenu faible en PUFA n-3 et un contenu riche en gras sont fréquentes dans notre société nord-américaine, des interventions visant à optimiser la consommation de gras peuvent être pertinentes dans la prévention de la maladie d'Alzheimer, du moins chez les personnes avec une prédisposition génétique.

Les lipides sont présents en grande concentration au cerveau où ils y jouent des rôles structuraux, biochimiques, et de signalisations cellulaires connues pour influencer nos comportements. Cependant, leurs impacts sur la physiologie des neurones sont encore mal compris. Dans cette thèse, nous avons étudié la physiologie des neurones du cortex entorhinal suite à des traitements alimentaires changeant la teneur en lipide du cerveau. Le cortex entorhinal a été sélectionné car il joue un rôle essentiel dans les processus cognitifs et est impliqué dans diverses maladies telles l'Alzheimer et l'épilepsie. Nous avons observé que la consommation d'huile de canola:soya, comparativement à une huile de carthame:maïs, module l'ensemble des propriétés actives des neurones comme le potentiel d'action, l'activité de décharge et les réponses postsynaptiques excitatrices. Des études supplémentaires ont suggéré que les acides gras monoinsaturés étaient les ingrédients actifs des huiles de canola:soya à ce niveau. Ensuite nous avons étudié les effets d'un acide gras polyinsaturé n-3 de 22 carbones le DHA, chez un modèle murin de la maladie Alzheimer (MA), la souris 3xTg-AD. L'acide docosahexaénoïque (DHA) a prévenu la perte de capacitance cellulaire et la hausse de l'activité de décharge des neurones, en plus de compenser la déficience de reconnaissance et de réduire l'expression d'un phénotype akinétique chez les souris transgéniques. Une étude chez l'animal non transgénique (NonTg) a démontré que la consommation d'acide linolénique (LNA), un acide gras polyinsaturé n-3 de 18 carbones, ne reproduisait pas les effets neuronaux du DHA. Finalement, nos travaux ont démontré que la kinase PAK (p21 -activated kinase) exerce un rôle important, quoique complexe, sur les marqueurs neuropathologiques et les anomalies comportementales et morphologiques chez la souris 3xTg-AD. En somme, nos résultats démontrent que les lipides alimentaires peuvent influencer la fonctionnalité du cerveau et qu'on peut les utiliser pour corriger certaines anomalies physiologiques associées à la MA. De plus, nous avons approfondi le rôle de la kinase PAK dans le développement de la MA.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2011-2012 / La maladie de Parkinson (MP), un désordre neurodégénératif, affecte 1 % de la population de plus de 65 ans et se défini, entre autres, par une perte marquée des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta (SNpc) et conséquemment, une chute drastique des niveaux de dopamine est observée au striatum. La présence en post-mortem de corps de Lewy, principalement formés d'a-synucléine agrégée constitue aussi un trait caractéristique de la pathologie. Plusieurs problématiques associées à la MP, certaines considérées majeures, peuvent entraver la découverte de traitements. D'abord, les causes menant à la dégénérescence et à l'initiation de la synucléinopathie demeurent largement inconnues, et ce, malgré la découverte de mutations génétiques spécifiques à un sous-groupe de patients de même que l'identification de facteurs environnementaux via des études associatives épidémiologiques. Un second obstacle constitue le manque de biomarqueurs permettant de diagnostiquer la maladie plus tôt dans son développement, puisque la pathologie se manifeste lorsqu'environ 60 à 70 % des neurones sont dégénérés. Conséquemment à ces difficultés, la MP dispose actuellement uniquement d'options thérapeutiques symptomatologiques, aucun traitement n'est disponible afin de modifier le cours évolutif du processus dégénératif amorcé plusieurs années avant le diagnostic. Mon projet de doctorat s'inscrit donc dans une thématique globale ciblant plusieurs aspects de la problématique soulevée ci-haut. Dans le cadre d'une approche nutraceutique via l'utilisation d'acides gras oméga-3, nous avons investigué l'effet neuroprotecteur de ces derniers de même que les mécanismes d'action qui sous-tendent cet effet bénéfique. Les effets des acides gras oméga-3 ont aussi été étudiés sous un angle non nutritionnel, par la conversion transgénique endogène des oméga-6 en oméga-3 chez la souris Fat-1. Inversement, nous nous sommes également intéressés aux conséquences d'une diète procurant un apport riche en gras chez un modèle de souris parkinsoniennes. Brièvement, nos études ont permis d'identifier des propriétés neuroprotectrices aux acides gras oméga-3 à la suite d'un traitement à long terme chez un modèle animal de la MP en plus d'associer des effets néfastes d'une diète riche en gras et appauvrie en acides gras oméga-3 chez ce même modèle animal. Ces conclusions soulignent l'importante contribution de l'alimentation à la pathologie et suggèrent qu'un apport riche en gras et faible en oméga-3 pourrait constituer un facteur de risque de la MP. Bien que nos résultats démontrent un effet protecteur des acides gras oméga-3, une question critique demeure quant à leurs propriétés neurorestauratrices. À cet égard, l'investigation des capacités thérapeutiques est en cours et ce, afin d'évaluer le potentiel des acides gras oméga-3 à la suite de l'induction d'une depletion dopaminergique via l'administration de la neurotoxine MPTP chez la souris.