Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-09-27T15:30:53Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Halanna Cristina Barbosa Silva - 2016.pdf: 1692105 bytes, checksum: 1a6dba862cc9e4e590269d62f3d72bca (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-09-27T15:31:19Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Halanna Cristina Barbosa Silva - 2016.pdf: 1692105 bytes, checksum: 1a6dba862cc9e4e590269d62f3d72bca (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-27T15:31:19Z (GMT). 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Three surfactants were evaluated for composition of deformable liposomes (Span 80, Tween 80 and Span 85) in different concentrations (5, 10 and 15%). Liposomes were evaluated for average diameter, PdI and elasticity. And then a full factorial design with 3² triplicate central point was applied to analyze the influence of variables ethanol concentration and surfactant in the elasticity of the vesicles. A global solution was proposed by analyzing the Statistica 7.0 software applying the desirability tool and the deformable liposomes encapsulating bexarotene were prepared from the obtained response. Deformable liposomes were prepared by lipid film hydration and extrusion polycarbonate membrane (200 and 100 nm). The desirability function provided a global solution with 5.25% (v / v) ethanol and 5% (w / v) Span 80. Deformable liposomes had encapsulation efficiency of 99.67±3.4%, diameter average of 93.69±1.95 nm and PDI 0.092±0.02. Lyophilized liposomes showed higher elasticity parameters than non-lyophilized formulations, with elasticity up to 215.5±5.5 (mg.s-1.cm-2) for formulations with sucrose and 22.13±1.04 (mg. s-1.cm-2) for conventional liposomes. EPR studies demonstrated that lyophilized formulations presented higher molecular dynamics of lipids regarding the non lyophilized in all formulations, while the formulations without BXT was most dynamic in formulations in which sucrose was used as cryoprotectant, in formulations with BXT occurs the oposite. In vitro skin permeation studies, BXT deformable liposomes had a penetration rate EC about 5 times greater than the conventional liposomes. Thus, the developed deformable liposomes present as bexarotene the potential permeation enhancer on the skin. / O bexaroteno é um agonista dos receptores retinoides X (RXR) clinicamente utilizado no tratamento de linfoma cutâneo de células T (LCCT). A terapia oral do bexaroteno resulta em efeitos colaterais desagradáveis relacionados ao metabolismo de lipídios, de forma que a via tópica se apresenta como alternativa para administração do bexaroteno, aumentando a concentração de fármaco no sítio alvo. O uso de sistemas nanoestruturados, como por exemplo, os lipossomas deformáveis, pode ser uma alternativa interessante para facilitar ou promover maior permeação cutânea do bexaroteno. Assim, o objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento e caracterização de lipossomas deformáveis de bexaroteno. Para selecionar os componentes da formulação foram avaliados três tensoativos (Span 80, Tween 80 e Span 85) em três concentrações diferentes (5, 10 e 15%). Os lipossomas foram avaliados quanto ao diâmetro médio, PdI e elasticidade. A seguir um planejamento fatorial completo 3² com triplicata do ponto central foi aplicado para analisar a influência das variáveis de concentração do etanol e do tensoativo na elasticidade das vesículas. Uma solução global foi proposta mediante análise pelo software Statistica 7.0 aplicando-se a ferramenta desejabilidade e, os lipossomas deformáveis encapsulando bexaroteno foram preparados a partir da resposta obtida. Lipossomas deformáveis foram preparados por hidratação do filme lipídico e extrusão em membrana de policarbonato (200 e 100 nm). A função desejabilidade ofereceu uma solução global com 5,25% (v/v) de etanol e 5% (p/v) de Span 80. Os lipossomas deformáveis obtidos apresentaram eficiência de encapsulação de 99,67±3,4 %, diâmetro médio de 93,69±1,95 nm e PdI 0,092±0,02. Os lipossomas liofilizados indicaram parâmetros de elasticidade superiores as formulações não liofilizadas, com elasticidade de até 215,5±5,5 (mg.s-1.cm-2) para formulações com sacarose e 22,13±1,04 (mg.s-1.cm-2) para lipossomas convencionais. Os estudos de RPE demonstraram que as formulações liofilizadas apresentaram maior dinâmica molecular dos lipídios em relação as não liofilizadas em todas as formulações, enquanto nas formulações sem BXT houve maior dinâmica nas formulações em que a sacarose foi utilizada como crioprotetor, nas formulações com BXT ocorre o contrário. Nos estudos de permeação cutânea in vitro, os lipossomas deformáveis de BXT tiveram uma taxa de penetração no EC cerca de 5 vezes superior aos lipossomas convencionais. Dessa forma, os lipossomas deformáveis desenvolvidos se apresentam como potencial promotor de permeação do bexaroteno na pele.

O remifentanil é um opióide potente comparável ao fentanil, mas, possui rápida eliminação plasmática e por isso necessariamente deve ser adiministrado por infusão contínua. A administração transdérmica pode liberar fármacos de forma prolongada, contínua e controlada. Características que facilitariam a administração do remifentanil, contornariam sua limitação farmacocinética e ampliariam os casos em que este fármacos seria útil. Lipossomas deformáveis são formados por fosfolipídios e por tensoativo que normalmente é um surfactante de cadeia simples que aumenta a flexibilidade da bicamada lipídica da membrana e torna os lipossomas deformáveis. Os lipossomas deformáveis são capazes de disponibilizar, de forma expressiva, várias substâncias transdermicamente incluindo macromoléculas e podem ser um eficiente sistema de liberação controlada de remifentanil. O presente estudo desenvolve diferentes dispersões de lipossomas deformáveis de remifentanil e caracteriza essas dispersões quanto a tamanho de diâmetro dos lipossomas, eficiência de encapsulação dos lipossomas, elasticidade da membrana, permeação e retenção cutânea in vitro. As dispersões de lipossomas deformáveis preparadas foram compostas por remifentanil, fosfatidilcolina de soja, tensoativo tween 80 ou tween 20 e etanol a 10% ou a 20% e foram preparadas por dois métodos: sonicação e hidratação de filme e sonicação. O tamanho e a distribuição de tamanho foram obtidos por espalhamento dinâmico de luz, a eficiência de encapsulação por diálise, a elasticidade por filtração, seguido de determinação do tamanho. Células de difusão de Franz e pele de orelha de porco foram usadas para estudar a permeação e a retenção cutânea in vitro. Os lipossomas deformáveis preparados apresentaram pequeno diâmetro (40 a 71 nm) quando comparado a outros na literatura e seus tamanhos foram dependentes da formulação. Todos os lipossomas deformáveis preparados apresentaram boa elasticidade e permeação dependente da eficiência de encapsulação e do tamanho de diâmetro. A solução hidroetanólica com remifentanil e a mistura física dos excipientes com remifentanil não apresentaram permeação e retenção. A eficiência de encapsulação dos lipossomas deformáveis é coerente com outros resultados na literatura e foi dependente da formulação e do método de preparação. A avaliação da permeação de dispersões de lipossomas deformáveis com remifentanil não encapsulado foi feita para se obter informações sobre os mecanismos de ação pelos quais estes lipossomas agem. Verificou-se que o transporte de substâncias encapsuladas nos lipossomas foi o mecanismo de maior importância / Remifentanil is a potent opioid comparable to fentanyl. Remifentanil has rapid systemic elimination and, therefore, it necessarily has to be administered by continuous parenteral infusion. Transdermal delivery can provide extended, continuous and controlled delivery of drug. Characteristics that could make the remifentanil administration easier, could resolve its phamacocinetcs limitation and could enlarge the cases that this drug would be useful. Deformable liposomes consist of phospholipid and surfactant that is often a single chain surfactant that increases the membrane lipid bilayer flexibility and makes the liposome deformable. Deformable liposomes are able to expressively improve skin delivery of many drugs, including macromolecules and could be an efficient controlled delivery system of remifentanil. The aim of this study has been to develop different deformable liposomes dispersions of remifentanil and to characterize those dispersions by liposome diameter size, liposome entrapment efficiency, membrane elasticity and in vitro skin permeation and deposition. The deformable liposomes consisted of remifentanil, soybean phosphatidylcholine, surfactant tween 80 or tween 20, and ethanol at 10% or 20%. They have been prepared by two methods: sonication or conventional mechanical dispersion and sonication. The size was determined by light scattering, the entrapment efficiency by dialysis, the membrane elasticity by filtration and size determination. Franz diffusion cells and ear porcine skin wore used to evaluate the in vitro skin permeation and the skin deposition. The deformable liposomes showed small size (40 a 71 nm) compared with others from literature and their sizes wore dependent of the formulation. All deformable liposomes showed good membrane elasticity and showed permeation that was dependent of the formulation and diameter size. The remifentanil hidroetanolic solution and the excipients physical mixture with remifentanil did not have any permeation and retention. The deformable liposomes entrapment efficiency has been coherent with others literature results and also was dependent of the formulation and preparation method. The permeation of deformable liposomes dispersions wore evaluated to get information about the deformable liposome action mechanisms. The transport of encapsulated substances on liposome was the action mechanism of major importance.

O remifentanil é um opióide potente comparável ao fentanil, mas, possui rápida eliminação plasmática e por isso necessariamente deve ser adiministrado por infusão contínua. A administração transdérmica pode liberar fármacos de forma prolongada, contínua e controlada. Características que facilitariam a administração do remifentanil, contornariam sua limitação farmacocinética e ampliariam os casos em que este fármacos seria útil. Lipossomas deformáveis são formados por fosfolipídios e por tensoativo que normalmente é um surfactante de cadeia simples que aumenta a flexibilidade da bicamada lipídica da membrana e torna os lipossomas deformáveis. Os lipossomas deformáveis são capazes de disponibilizar, de forma expressiva, várias substâncias transdermicamente incluindo macromoléculas e podem ser um eficiente sistema de liberação controlada de remifentanil. O presente estudo desenvolve diferentes dispersões de lipossomas deformáveis de remifentanil e caracteriza essas dispersões quanto a tamanho de diâmetro dos lipossomas, eficiência de encapsulação dos lipossomas, elasticidade da membrana, permeação e retenção cutânea in vitro. As dispersões de lipossomas deformáveis preparadas foram compostas por remifentanil, fosfatidilcolina de soja, tensoativo tween 80 ou tween 20 e etanol a 10% ou a 20% e foram preparadas por dois métodos: sonicação e hidratação de filme e sonicação. O tamanho e a distribuição de tamanho foram obtidos por espalhamento dinâmico de luz, a eficiência de encapsulação por diálise, a elasticidade por filtração, seguido de determinação do tamanho. Células de difusão de Franz e pele de orelha de porco foram usadas para estudar a permeação e a retenção cutânea in vitro. Os lipossomas deformáveis preparados apresentaram pequeno diâmetro (40 a 71 nm) quando comparado a outros na literatura e seus tamanhos foram dependentes da formulação. Todos os lipossomas deformáveis preparados apresentaram boa elasticidade e permeação dependente da eficiência de encapsulação e do tamanho de diâmetro. A solução hidroetanólica com remifentanil e a mistura física dos excipientes com remifentanil não apresentaram permeação e retenção. A eficiência de encapsulação dos lipossomas deformáveis é coerente com outros resultados na literatura e foi dependente da formulação e do método de preparação. A avaliação da permeação de dispersões de lipossomas deformáveis com remifentanil não encapsulado foi feita para se obter informações sobre os mecanismos de ação pelos quais estes lipossomas agem. Verificou-se que o transporte de substâncias encapsuladas nos lipossomas foi o mecanismo de maior importância / Remifentanil is a potent opioid comparable to fentanyl. Remifentanil has rapid systemic elimination and, therefore, it necessarily has to be administered by continuous parenteral infusion. Transdermal delivery can provide extended, continuous and controlled delivery of drug. Characteristics that could make the remifentanil administration easier, could resolve its phamacocinetcs limitation and could enlarge the cases that this drug would be useful. Deformable liposomes consist of phospholipid and surfactant that is often a single chain surfactant that increases the membrane lipid bilayer flexibility and makes the liposome deformable. Deformable liposomes are able to expressively improve skin delivery of many drugs, including macromolecules and could be an efficient controlled delivery system of remifentanil. The aim of this study has been to develop different deformable liposomes dispersions of remifentanil and to characterize those dispersions by liposome diameter size, liposome entrapment efficiency, membrane elasticity and in vitro skin permeation and deposition. The deformable liposomes consisted of remifentanil, soybean phosphatidylcholine, surfactant tween 80 or tween 20, and ethanol at 10% or 20%. They have been prepared by two methods: sonication or conventional mechanical dispersion and sonication. The size was determined by light scattering, the entrapment efficiency by dialysis, the membrane elasticity by filtration and size determination. Franz diffusion cells and ear porcine skin wore used to evaluate the in vitro skin permeation and the skin deposition. The deformable liposomes showed small size (40 a 71 nm) compared with others from literature and their sizes wore dependent of the formulation. All deformable liposomes showed good membrane elasticity and showed permeation that was dependent of the formulation and diameter size. The remifentanil hidroetanolic solution and the excipients physical mixture with remifentanil did not have any permeation and retention. The deformable liposomes entrapment efficiency has been coherent with others literature results and also was dependent of the formulation and preparation method. The permeation of deformable liposomes dispersions wore evaluated to get information about the deformable liposome action mechanisms. The transport of encapsulated substances on liposome was the action mechanism of major importance.