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Les gliomes de bas-grade représentent la tumeur cérébrale la plus fréquente chez l’enfant. Elles sont caractérisées par un large spectre de sous-types tumoraux, très hétérogènes. Leur définition actuelle est principalement basée sur des critères histologiques ce qui représente une limite importante car ces classifications souffrent d’un manque de précision. Les progrès récents de la génomique nous permettent d’approfondir considérablement les connaissances sur la biologie de ces tumeurs afin d’enrichir leur classification actuelle. Ce travail présente une analyse approfondie des altérations génomiques de l’ADN et l’ARN des gliomes de bas-grade pédiatriques. Le premier niveau d’analyse se base sur l’analyse du séquençage à haut débit de 169 gliomes de bas-grade de l’enfant. Bien que les mutations des gènes BRAF et FGFR1 sont les plus fréquemment décrites dans ces tumeurs, nous avons identifié pour la première fois le réarrangement chromosomique MYB-QKI majoritairement associé aux gliomes angiocentriques. Dans un deuxième temps ce travail décrit l’analyse du transcriptome de 151 gliomes de bas grade extraits à partir de tissu conservé en paraffine. Nous avons observé des différences moléculaires en fonction de leur sous-type histologique, de la localisation tumorale et de leur statut BRAF. Dans le dernier volet de ce travail, nous avons testé la faisabilité d’isoler par cytométrie en flux une cellule unique en les distinguant selon un marqueur de différenciation glial (A2B5+ et A2B5-) et d’effectuer une analyse transcriptomique à haut-débit en séquençant l’ARN à l’échelle d’une cellule unique. Cette technique nous a permis de décrire des différences moléculaires intéressantes entre des cellules A2B5+ et A2B5-. Ces résultats soulignent l’intérêt d’exploiter des nouvelles technologies de pointe pour servir de base à l’étude des caractéristiques biologiques des cellules tumorales. / Low-grade gliomas represent the most frequent brain tumor arising during childhood. They are characterized by a broad spectrum of tumor types.The definition of low-grade gliomas has been mainly based on morphology. This histological classification of pediatric low-grade gliomas (PLGG), suffers from the lack of reproducibility. The recent progress in molecular biology and genetics has brought new insights in the biology of those tumors and allows better understanding of their biology. This work provides a comprehensive analysis of two different genetic approaches in PLGGs. The first part is based on the description of somatic genetic alterations of the DNA. Using a large PLGG cohort, we have dissect the genome of those tumors and draw the landscape of their genetic alteration. Although BRAF and FGFR1 alterations are predominantly altered, we have discovered a new translocation, MYB-QKI, that is almost exclusively present in a specific histological subgroup; angiocentric gliomasThe second part of the thesis describes transcriptomic analysis of bulk PLGGs. This work describes molecular differences between PLGGs from distinct histologies and arising from different locations in the brain as well as different BRAF mutation status.We were also able to test single-cell expression analyses in three pilocytic astrocytomas (PAs) using RNA-sequencing. In this experimental work we have successfully tested the hypothesis that we can isolate single-cells from fresh PLGG tumors in order to analyze the trasncriptome at a large scale. We observed that single-cells expressing A2B5, a glial progenitor marker, isolated in pediatric PAs are characterized as a distinct biological population. These results underline the importance to improve the precision of the transcriptomic studies to capture the molecular signal of tumor cells and further understand the different pattern between normal cells and tumor cells.

Numerous studies have suggested rapid weight gain following diagnosis and initial treatment of childhood craniopharyngioma (CP) due to the damage sustained by the hypothalamus. Hypothalamic lesions formed by the treatment of the tumor and/or by invasiveness of the tumor itself are known to cause intractable weight gain, known as hypothalamic obesity. In contrast, hypothalamic obesity manifested in pediatric low-grade glioma (PLGG) patients is not as prominently addressed in literature; likely due to the expansive set of histological tumor subtypes that makes generalization challenging. Specifically, there is a lack of analysis that examines the difference in treatment, endocrinopathies, and weight gain between CP and PLGG patients. The purpose of this study was to compare hypothalamic damage in subjects diagnosed with pediatric hypothalamic low-grade glioma versus subjects diagnosed with childhood craniopharyngioma. We hypothesized that CP patients will have a more rapid post diagnosis weight gain and a greater degree of obesity compared with PLGG patients due to the more invasive nature of the tumor and the aggressive surgical treatments involved. We performed a retrospective review of the clinical records of patients who received a diagnosis of childhood craniopharyngioma or pediatric low-grade glioma at Dana-Farber Cancer Institute between 1980 and 2009. We identified 45 patients, who met criteria for evaluation, 28 were previously diagnosed with childhood craniopharyngioma and 17 were diagnosed with hypothalamic pediatric low-grade glioma. We analyzed the impact of treatment, the presence of endocrinopathies, and weight gain after diagnosis. We concluded that there was no statistically significant difference in the rate or magnitude of post diagnosis weight gain, disproving our initial hypotheses.

Le traitement sémantique est le processus mental par lequel nous accédons au sens. Il occupe donc une place centrale dans la compréhension et la production du langage, mais également dans le fonctionnement humain en général, puisqu'il permet de conceptualiser le monde qui nous entoure et de lui donner un sens, en le confrontant en pleine conscience aux connaissances que nous emmagasinons au fil de nos expériences. Si les bases neurales corticales du traitement sémantique sont bien documentées par de nombreuses études basées sur les données de l'imagerie fonctionnelle notamment, l'analyse de la connectivité sous-corticale impliquée dans ce traitement a jusqu'ici reçu moins d'attention. Les auteurs s'accordent néanmoins sur l'existence d'une voie ventrale sémantique, parallèle à une voie dorsale dédiée au traitement phonologique. Le présent ouvrage se propose d'apporter un nouvel éclairage à la connaissance des bases neurales du traitement sémantique du mot isolé, en lien avec le cadre plus large du traitement sémantique non-verbal, par l'étude des habiletés sémantiques de patients présentant un gliome de grade 2 OMS et pour lequel ils bénéficient d'une prise en charge chirurgicale en condition éveillée, avec cartographie cortico-sous-corticale peropératoire. Il met ainsi en évidence l'importance cruciale du faisceau fronto-occipital inférieur gauche dans cette voie ventrale sémantique, au sein d'une organisation cérébrale fonctionnelle en réseaux parallèles et distribués de zones corticales interconnectées par des faisceaux d'association de substance blanche. Il souligne également le caractère interactif du fonctionnement cognitif, ainsi que l'importance des mécanismes de contrôle dans le traitement du langage, et de la mesure de la chronométrie mentale lors son évaluation. Ces différentes considérations nous amènent à proposer un modèle hodotopique général d'organisation anatomo-fonctionnelle du langage. Les résultats présentés dans cet ouvrage peuvent donc avoir des implications cliniques et scientifiques majeures, quant à la compréhension de l'organisation cérébrale fonctionnelle du langage, de ses dysfonctionnements, des mécanismes de réorganisation fonctionnelle en cas de lésion et à l'élaboration de programmes de réhabilitation. / Semantic processing is the mental process by which we access to meaning. Therefore, it takes a central place in language comprehension and production, but also in the whole human functioning, since it allows conceptualizing and giving a meaning to the world, by confronting it consciously with the knowledge we store over our experiences. If the neural bases of semantic processing are well known at the cortical level, thanks to numerous studies based particularly on functional neuroimaging data, the analysis of the subcortical connectivity underlying this processing received so far less attention. Nevertheless, the authors agree on the existence of a semantic ventral stream, parallel to a phonological dorsal stream.The present work mean to bring a new highlight on the knowledge of the neural bases of semantic processing at the level of the single word, in connection with the wider setting of non verbal semantic processing, by the study of semantic skills in patients presenting with WHO grade 2 glioma, and for which they undergo a surgery in awaken conditions, with cortico-subcortical intraoperative mapping. Thus, this work highlights the crucial role of the inferior fronto-occipital fascicle, in this ventral semantic route, within a functional brain organization in parallel and distributed networks of cortical areas interconnected by white matter association fibers.it underlines also the interactive feature of cognitive functioning, and the significance of control mechanisms in language processing, as well as the measuring of mental chronometry when assessing it. These considerations lead us to propose a general hodotopical model of language anatomo-functional organization.The results presented in this work may thus have important clinical and scientific implications, regarding the comprehension of language brain functional organization, of its dysfunctioning, of functional reorganization mechanisms in case of brain lesion, and the elaboration of rehabilitation programs.

Après avoir longtemps ignoré le domaine des émotions, la neuropsychologie clinique reconnait aujourd’hui son intrication avec le domaine cognitif et son importance dans le suivi des patients cérébrolésés, chez lesquels des difficultés à reconnaître les émotions perturbent la qualité des échanges interpersonnels et la cognition sociale. Cette thèse porte sur la reconnaissance de cinq émotions de base (joie, peur, colère, tristesse, dégoût) et d’une expression neutre dans deux groupes de patients, avec gliome de bas grade et après accident vasculaire cérébral. L’évaluation recourt à deux modalités non verbales visuelles et auditives et une condition intermodale. Pour mieux comprendre le fonctionnement émotionnel des patients avec gliome, nous avons analysé les compétences émotionnelles de trois d’entre eux. Les résultats de nos recherches objectivent des difficultés modérées de reconnaissance des émotions en modalités visuelle et auditive pour les deux populations avec des déficits plus discrets chez les patients avec gliome de bas grade que chez les patients après accident vasculaire cérébral. Ces résultats confirment la pertinence de la théorie d’organisation hodotopique du cerveau pour les processus émotionnels comme pour les autres domaines cognitifs. Le bénéfice comportemental constaté pour les deux groupes en présentation intermodale ne suffit cependant pas toujours à normaliser les résultats, ce qui implique de probables répercussions quotidiennes. Ce travail souligne l’importance de l’évaluation des émotions non seulement reconnues, mais aussi ressenties, dans le suivi des patients cérébrolésés, notamment ceux qui souffrent de tumeurs d’évolution lente. / Emotional domain was ignored for a long time, but today clinical neuropsychology acknowledges its overlapping with the cognitive domain and its importance in the follow-up of brain-damage patients, where difficulties in emotion recognition reduce the quality of interpersonal interactions and social cognition. The present thesis focuses on the recognition of five basic emotions (happiness, fear, anger, sadness, disgust) and of a neutral expression in two groups of patients with low-grade gliomas and post-stroke. The experimental protocol, which requires visual and auditory non-verbal processing, also includes a crossmodal condition. Three case studies of patients with gliomas allow us to refine our understanding of their emotional functioning. Our results show moderate visual and auditory difficulties in emotion recognition for both groups, with lower deficits in the glioma group than in the post-stroke group. These results confirm the relevance of a hodotopical view of the brain for emotional processes as in other cognitive domains. However, the behavioral benefit of crossmodal presentation observed in both groups is not sufficient to sustain normal results, which is likely to impact daily life. We highlight the necessity of evaluating emotion recognition as well as emotion experience in brain damage patients, in particular when they suffer from slowly infiltrating tumours.

L’épidémiologie et les facteurs de risque des gliomes diffus de bas grade (GDBG, ou gliomes diffus de grade II OMS) sont à ce jour mal connus. Ce travail de thèse s’est intéressé à décrire les caractéristiques épidémiologiques (taux d’incidence, données démographiques) et à rechercher, dans la littérature et par nos travaux, des arguments en faveur de facteurs de risque environnementaux, fonctionnels et moléculaires. Epidémiologie descriptive : l’analyse d’une série exhaustive de cas incidents de GDBG diagnostiqués entre 2006 et 2011, à l’échelle nationale, a permis de déterminer l’incidence des GDBG dans leur ensemble (incidence standardisée sur la population française : 0,775/105 personnes-années) et pour chacun de leurs sous-types histologiques définis par la classification 2007 de l’OMS. Facteurs de risque environnementaux : nous avons pu mettre en évidence des différences significatives dans la distribution géographique des gliomes diffus de grade II et III OMS en France métropolitaine, avec une incidence plus élevée dans le Nord-Est et le centre de la France. Cette hétérogénéité semble en faveur de facteurs de risque environnementaux, même s’il n’existe à ce jour aucun facteur de risque environnemental démontré dans les GDBG. Facteurs de risque biologiques : notre travail a permis de démontrer l’existence d’une dichotomie sur le plan moléculaire entre les GDBG de topographie frontale, plus fréquemment mutés IDH et codélétés 1p19q, et les GDBG temporo-insulaires, moins fréquemment mutés IDH et codélétés 1p19q, suggérant des voies de gliomagénèse différentes pour ces deux patterns tumoraux. Facteurs de risque fonctionnels : enfin, comme le montrent les données de la littérature, il existe deux arguments principaux en faveur de facteurs de risque fonctionnels dans les GDBG. D’une part, ces tumeurs présentent des localisations intracérébrales spécifiques et distinctes des autres gliomes, et impliquent préférentiellement les zones dites « fonctionnelles ». D’autre part, des modifications macroscopiques cérébrales ont été rapportées en lien avec l’apprentissage d’une tâche ou une expertise particulière. Les mécanismes microscopiques qui sous-tendent ces modifications sont encore incertains mais une implication (directe ou indirecte) des cellules gliales, semble probable, ce qui pourrait faire le lit de la gliomagénèse. Peu d’études se sont intéressées jusqu’à présent aux corrélations entre les activités du sujet et le risque de GDBG, et nous proposons donc, dans les suites de ce travail de thèse, une étude cas-témoins en ce sens. En conclusion, même s’il n’existe à ce jour aucun facteur de risque démontré de GDBG, certains éléments bibliographiques, et les travaux de cette thèse, suggèrent l’implication de facteurs environnementaux, fonctionnels et biologiques dans la genèse des GDBG. / The epidemiology and risks factors of diffuse low-grade gliomas (DLGG, or WHO grade II diffuse gliomas) are yet poorly known. This thesis aimed at describing the epidemiology (incidence rates, demographic data) and at looking for arguments in favor of environmental, functional and molecular risk factors, in the literature and by our works. Descriptive epidemiology: The analysis of an exhaustive series of incident cases of DLGG diagnosed between 2006 and 2011 allowed the determination of DLGG incidence (incidence rate standardized on the French population: 0,775/105 person-years) as well as that of each histological subtype described by the 2007 WHO classification. Environmental risk factors: We were able to demonstrate significant differences in the geographical distribution of WHO grade II and III diffuse gliomas in metropolitan France, with higher incidence rates in the North-East and Center regions. This heterogeneity stands in favor of environmental risk factors, even though there is to date no proven environmental risk factor for DLGG. Biological risk factors: Our work demonstrated the existence of a clear dichotomy, regarding molecular biology, between frontal DLGG, more frequently IDH-mutated and 1p19q codeleted, and temporo-insular tumors, less frequently IDH-mutated and 1p19q codeleted, suggesting different gliomagenesis pathways for these two patterns of tumors. Functional risk factors: Finally, data from the literature provide two main arguments in favor of the existence of functional risk factors in DLGG. First, the intra-cerebral location of these tumors is specific and distinct from that of other gliomas, with a preferential implication of “functional” areas. Second, macroscopic intra-cerebral changes have been reported following training on specific tasks, or in relation with a specific expertise. The microscopic mechanisms that underlie these modifications are uncertain but an implication (direct or indirect) of glial cells seems probable, and could favor gliomagenesis. To date, only few studies have investigated the correlation between the subject’s activity and the risk of DLGG. We thus propose, following this thesis, a case-control study to further investigate this issue. In conclusion, even though there is no demonstrated risk factor for DLGG, data from the literature, and conclusions from the present work, suggest the implication of environmental, functional and biological factors in DLGG genesis.