Le cancer du sein est une maladie complexe et hétérogène. La classification histo-clinique connait des limites et doit donc évoluer pour une meilleure prise en charge des patientes. Depuis près de 10 ans, une nouvelle taxonomie moléculaire basée sur la similitude d’expression génique permet de classer les cancers du sein en plusieurs sous-types moléculaires distinguant des classes tumorales de phénotypes et d’évolutions cliniques différents. L’amélioration de l’approche moléculaire en complément de la classification conventionnelle devrait avoir un impact considérable sur la prise en charge des Patientes. Il a déjà été montré que la caractérisation d’altérations génomiques telles que les amplifications d’oncogènes et les pertes de gènes suppresseurs de tumeurs (TSG) combinée aux données d’expression permettaient d’identifier des gènes candidats (oncogènes et TSG). Certains sont considérés comme marqueurs au diagnostique et/ou pronostique spécifiques de sous-types moléculaires ou d’entités cliniques et peuvent constituer de futures cibles thérapeutiques potentielles. De plus, l’identification de ces altérations récurrentes améliore notre compréhension des mécanismes biologiques impliqués. Ainsi, les analyses moléculaires à haut débit du cancer du sein ont déjà révélé une partie de leur potentiel. Cependant, malgré la promesse des signatures pronostiques déjà décrites, nous manquons de données moléculaires dans certaines entités cliniques et sous-types moléculaires à phénotype particulièrement agressif. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés aux cancers du sein de sous-type moléculaire luminal B dont l’évolution clinique est particulièrement péjorative et pour lesquels aucune thérapie ciblée n’existe. Mieux comprendre ces cancers permettrait peut-être de mieux les traiter. Ainsi dans cette thèse vous sont présentés (i) le gène candidat L3MBTL4, cible de multiples altérations génomiques (perte, mutation, point de cassure) suggérant son implication comme TSG potentiel dans les cancers du sein. (ii) l’existence de quatorze TSG potentiels du chromosome 18p qui pourraient expliquer le phénotype agressif associé à la perte du 18p dans les cancers du sein.(iii) l’analyse intégrée des données génomiques et d’expression des carcinomes mammaires et l’identification de gènes candidats spécifiques du sous-type moléculaire luminal B. / Breast cancer is a complex and heterogeneous disease. Histoclinical classification has limitations and must evolve to better care for patients. For nearly 10 years, a new molecular taxonomy based on similarity of gene expression used to classify breast cancers into several molecular subtypes distinguished tumor classes with different phenotypes and clinical courses. Improved molecular approach complementary to conventional classification should have a considerable impact on patients care. It has already been shown that the characterization of genomic alterations such as amplification of oncogenes and loss of tumor suppressor genes (TSG) combined with expression data allow to identify candidate genes (oncogenes and TSG). Some are considered as diagnostic and / or prognostic markers specific of molecular subtypes or clinical entities and may constitute future therapeutic targets. Furthermore, identification of these recurrent alterations improves our understanding of biological mechanisms involved.Thus, high throughput molecular analyses of breast cancer have revealed some of their potential. However, despite the promise of prognostic signatures already described, we lack molecular data in certain clinical entities and molecular subtypes with a particularly aggressive phenotype.In this thesis, we focused on luminal B breast cancer molecular subtype whose clinical course is particularly pejorative and for which no targeted therapy exists. Better understanding of these cancers might help them better deal.Thus in this thesis are presented: (i) the candidate gene L3MBTL4, target by multiple genomic alterations (loss, mutation, break-point), suggesting its involvement as a potential TSG in breast cancer.(ii) the existence of fourteen chromosome 18p potential TSG that could explain the aggressive phenotype associated with 18p loss in breast cancers.(iii) the integrated analysis of genomic and expression data of mammary carcinoma and the identification of specific luminal B molecular subtype candidate genes.

Les cancers du sein de sous-type luminal B sont associés à un mauvais pronostic. Afin de mieux comprendre la biologie de ce sous-type, nous avons étudié au sein de 188 tumeurs mammaires de différents sous-types, les anomalies du nombre de copies, les méthylations de l'ADN, les profils d'expression génique et les mutations somatiques dans 9 gènes sélectionnés. Un total respectif de 237 et 101 oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs (TSG) candidats présentaient une dérégulation de l'expression en relation avec leur CNA. 88% des TSG potentiels étaient localisés sur le bras chromosomique 6q. 101 oncogènes candidats ont été validés sur une série publique de 5765 cancers du sein, et l'expression de 67 gènes était associée à un mauvais pronostic au sein des tumeurs luminales. 24 gènes présentaient une dérégulation de l'expression en relation avec un haut niveau de méthylation de l'ADN. FOXO3, PIK3CA et TP53 étaient les gènes les plus fréquemment mutés parmi les 9 testés. Dans une méta-analyse de séquençage de nouvelle génération regroupant 875 cancers du sein, les gènes les plus fréquemment mutés dans le sous-type luminal B étaient PIK3CA, TP53 et GATA3. Les nombreuses altérations moléculaires ciblaient des voies de signalisation communes, incluant 3 axes pouvant jouer un rôle majeur dans le sous-type luminal B : la voie TP53 et l'instabilité chromosomique, les voies de signalisation PI3K/AKT/MTOR/FOXO et MAPK/JNK, et les altérations des facteurs de transcription et épigénomiques. En conclusion, nous avons établi un répertoire de gènes candidats dans le sous-type luminal B qui pourraient être impliqués dans le développement et/ou l'hormonorésistance de ce sous-type. / Breast cancers (BCs) of the luminal B subtype have a poor prognosis. To better understand this subtype we studied in 188 BCs of various molecular subtypes, DNA copy number aberrations, DNA promoter methylation, gene expression profiles, and somatic mutations in nine selected genes. A total of 237 and 101 luminal B-specific candidate oncogenes and tumor suppressor genes (TSGs) presented a deregulated expression in relation with their CNAs. Interestingly, 88% of the potential TSGs are located within chromosome arm 6q. 101 candidate oncogenes were validated in a public series of 5,765 BCs and the overexpression of 67 was associated with poor survival in luminal tumors. 24 genes presented a deregulated expression in relation with a high DNA methylation level. FOXO3, PIK3CA and TP53 were the most frequent mutated genes among the nine tested. In a meta-analysis of next-generation sequencing data in 875 BCs, PIK3CA, TP53 and GATA3 were the most frequent mutated genes. Numerous molecular alterations targeted common signalling pathway, included 3 ways wich may play a major in the luminal B subtype: TP53 pathway and chromosomal instability, PI3K/AKT/MTOR/FOXO and MAPK/JNK pathway, and epigenomic and transcription factors alterations. In conclusion, we have reported a repertoire of luminal B candidate genes that may be involved in the development and/or hormone resistance of this subtype.

Thesis (M.Med. (Radiation Oncology)) -- University of Limpopo, 2022 / Background Breast cancer is known to be a heterogeneous disease that demands patient centered care. Establishing the clinicopathological characteristics of breast cancer patients is a vital step in an effort to individualize their treatment. Aim The aim is to evaluate the clinicopathologic features of the different subtypes of breast cancer when classified according to immunohistochemistry markers in women attending Pietersburg hospital. Methods A retrospective review of medical records of women treated at Pietersburg hospital between 2010 and 2011 was done. Data collection was extracted on a customized data collection sheet. Chi square was used to determine association between clinicopathologic features and molecular subtypes. Analysis of variants was used to assess association between molecular types and age. Results The mean age of the population was 55.3 years (+/-14 standard deviation). The majority of patients were in stage III (46.9%) and IV (33.5%). The ER, PR, HER2/neu positive rate was 50.6%, 30% and 14,3 % respectively with a negative rate of 13,4%, 19,5% and 23,4% respectively. ER, PR and HER2/neu was unknown in 18%, 19, 5% and 23,4% respectively. The most common molecular subtype was luminal A (53,6%) followed by triple negative (27.2%), HER2/neu (11, 4%) and luminal B (7. 9%).There was no association between the subtypes and tumour stage (p=0.578).The rate of distant metastasis was similar across the subtypes being 37,9%,35%, 32,4% and 31,9% in HER2/neu, luminal B ,luminal A and TNBC, respectively. All four molecular subtypes had high rate of axillary lymph node involvement (p=0.886) Luminal A had the least percentage of high grade tumours with TNBC having the highest. Five-year overall survival for the cohort was 25, 6% with luminal A and B having a better 5 year overall survival of 27,2% and 25% respectively, whereas HER2/neu and TNBC had lower 5 year OS of 24% and 23,3%. Conclusion The findings of this study suggest that luminal A subtype is the most predominant and the majority might benefit from hormonal therapy. However, some patients could not be classified due to missing IHC marker test results. The outcome across all four subtypes is poor and more effort should be put towards improving the diagnosis and treatment individualization and follow-up in these patients.