Orientador : José Gastao Rocha de Carvalho / Co-orientador : Valderílio Feijó Azevedo / Dissertaçao (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciencias da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna / Resumo: A fim de se caracterizar a nefrite lúpica incipiente, foram analisadas suas manifestações clínicas, dosada a microalbuminúria (jjALB) e realizada biópsia renal em 30 pacientes portadores de lúpus eritematoso sistêmico (LES) sem evidência clínico-laboratorial de comprometimento renal. As biópsias renais foram classificadas de acordo com a classes propostas pela OMS. Quinze pacientes (50%) apresentaram glomerulonefrite mesangial (GNM) classe llb; 12 apresentaram GNM classe lia e 3 não apresentaram alteração na microscopia óptica (MO) ou na imunofluorescência (IF) (classe I). Nenhum paciente apresentou alteração compatível com glomerulonefrite proliferativa ou membranosa. Depósitos fluorescentes anti-lgM foram observados em 83% das biópsias renais, associados com depósitos menos intensos de IgG, IgA e C3. Pacientes com GNM classe Ha tinham média de idade de 36,3 anos e duração da doença de 3,25 anos; sua média da juALB foi de 9,35^/g/min. Pacientes com GNM classe llb tinham menor média de idade quando comparados aos da classe tia (26,04 anos vs. 36,3 anos) (p<0,029) e duração da doença de 4,8 anos; sua média da jyALB foi de 39,94/vg/min. Seis desses pacientes (6/15, 40 %) apresentaram anticorpos anti-dsDNA positivos, diferentemente da classe lia onde não houve positividade para anti-dsDNA (p<0,002, two tailed). O grupo com fjh lB anormal apresentou menor média de idade (p<0,029) e menores níveis de C3 (p<0,0098) quando comparados ao grupo com j/ALB normal. Esses resultados sugerem a prevalência elevada de GNM classe llb e de depósitos de IgM à imunofluorescência apesar do pequeno número de manifestações clínico-laboratoriais nestes pacientes, associação entre GNM classe llb e anticorpos anti-dsDNA, relação entre ^ALB anormal e diminuição dos níveis de C3 e que o nível de (jALB não discrimina a presença ou não de lesão renal na MO ou na IF nesta população. / Abstract: In an attempt to evaluate subclinical lupus nephropathy, we analysed the clinical characteristics, determined the albumin excretion rate (AER) by radioimmunoassay and performed renal biopsy in 30 patients with systemic lupus erythematosus (SLE) who had no clinical signs of renal involvement (no urinary sediment abnormalities, absence of proteinuria, serum creatinine <1.3 mg/dl). All biopsies were classified according to a modified classification proposed by the WHO. Fifteen cases (50%) had mesangial glomerulonephritis (MGN) type lib, 12 had MGN type lla and 3 patients showed no changes on light microscopy (LM) or on immunofluorescence (IF) (type I). None of the 30 patients had changes of membranous or diffuse proliferative glomerulonephritis. Anti-IgM fluorescent deposits were found in 83% of the renal biopsies, being associated with less heavily stained deposits of IgG, IgA and C3. Patients with MGN type lib showed lower mean-age when compared to those of MGN type lla (26,04 years vs. 36,3 years) (p<0,029); those patients also presented disease duration of 4.8 years and the mean AER was 39,94/jg/min. Six of the patients (6 of 15, 40%) showed positive anti-dsDNA antibodies, differently from patients with MGN type lla who didn't show positive anti-dsDNA antibodies (p<0,002, two-tailed). The group with abnormal AER presented lower mean-age (p<0,029) and lower C3 levels (p<0,0098) when compared to the group with normal AER. The results suggest the high prevalence of MGN type lib and IgM deposits on IF despite the paucity of clinical and iaboratorial data in these patients, the association between MGN type lib and positive anti-dsDNA antibodies, the relationship between abnormal AER and low C3 levels and the level of AER not being able to determine the presence or absence of renal disease on LM or IF in this population.

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Orientador : Lilian T. Lavras Costallat / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-18T20:15:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Coimbra_IbsenBellini_M.pdf: 1342205 bytes, checksum: a32dca2785723614b083d3a9a6479175 (MD5) Previous issue date: 1993 / Resumo: Tendo em vista os poucos dados referentes às taxas de fertilidade, frequência de abortamentos e sua recorrência entre as mulheres lúpicas em nosso meio, o autor se propõs a estudar a fertilidade numa população de pacientes lúpicas da região de Campinas, comparando-as com uma população de mulheres normais, analisando aocorrência ou recorrência de abortos nestas populações, a frequência dos anticorpos anticardiolipina entre as lúpicas e a importância dos fatores clinicos, laboratoriais e terapêuticos na história gestacional destas pacientes. Foram estudados retrospectivamente 186 pacientes do sexo feminino com Lupus Eritematoso Sistêmico ( LES ) diagnosticados e acompanhados no ambulatório da Disciplina de Reumatologia da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP. O grupo controle foi constituido por 131 mulheres higidas que compareceram ao pronto socorro do Hospital das Clinicas. A taxa de fertilidade das lúpicas estudadas foi semelhante às da literatura, bem como também à das mulheres normais no Estado de São Paulo. Houve um menor número de gestações entre as pacientes, bem como um maior número de mulheres que nunca engravidaram, quando comparados com as do grupo de mulheres higidas. Houve um número significativamente maior de abortos entre as pacientes, não tendo sido verificada associação com o anticorpo anticardiolipina. Não houve diferenças significativas em relação às manifestações clinicas, laboratoriais e esquemas terapêuticos empregados quando comparadas as lúpicas que engravidaram das que nunca tiveram gestação / Abstract: Although a large proportion of patients with systemic lupus erythemathosus (SLE) are women of reproductive age, aclear picture of the effects of the disease on pregnancy and vice versa was slow to emerge. The initial small retrospective studies of this interaction yielded conflicting results. Confounding factors were the lack of agreed criteria for the diagnosis of exacerbation and the potential confusion among certain features of normal pregnancy and lupus fIare. Besides the lupus effect on fertility rate wasn't ex~lored enough. There are few studies and alI of the~out of our country. In order to study the fertility among SLE patients followed at the State University of Campinas between 1973 to 1992, and to analyse the abortions, anticardiolipin antibody (aCL) freguency and the clinical, laboratorial and therapeutic aspects importa~ce on the reproductive history of those patients,186 lupic patient,s, compared to 131 normal women, were studied retrospectively. The mean age among lupic patients was 32,77 years-old, a~d 33,98 among the controls. The number of pregnancies was lower in patients than in controls, as well as agreater number of patients that never had pregnancy than those ones controlled. Abortions were present in a higher number among the lupic patients and the difference between the groups was Statisticly significant. However, this feature was not related to the aCL positivity. There clinical management had noto were not significant differences and laboratorial features, as well as in the relation to therapeutic among the patients who had pregnancies and those who had not / Mestrado / Mestre em Medicina

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica autoimune que se caracteriza pela perturbação da homeostase imunológica. Envolve a indução e produção de autoanticorpos, bem como formação e deposição de complexos imunes, que conduzem a uma intensa resposta inflamatória e dano tecidual. Fatores imunológicos, ambientais, hormonais e genéticos podem estar implicados na patogênese da doença. A expressão alterada de genes e proteínas reguladores da apoptose em células T pode comprometer a tolerância imunológica e induzir autoantígenos responsáveis pelo desenvolvimento e perpetuação de condições autoimunes. Mas, pouco se sabe a respeito de como a expressão destas proteínas afeta o desenvolvimento e a função das células T. As células T regulatórias (Treg), uma subpopulação celular de importância para prevenir a autoimunidade, apresentam número e capacidade supressora alterados nos pacientes lúpicos. Buscando entender como anormalidades observadas nas vias apoptóticas contribuem para a autoimunidade, o presente estudo avaliou a frequência de apoptose inicial e morte celular de linfócitos nestes pacientes, a frequência de subtipos de células T expressando as proteínas envolvidas nas vias extrínseca e intrínseca da apoptose, como Fas, FasL, Bax, Bcl-2 e p53, além da expressão dos genes que as codificam. Analisou-se ainda a frequência de polimorfismos nos genes FAS, FASL, BCL-2 e BAX em pacientes, comparando estes dados com o de controles, buscando possíveis associações com a predisposição à doença e com os dados clínicos. Foram estudados 427 pacientes com LES do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) e 543 indivíduos saudáveis, como controles. Dados de 50 mulheres lúpicas mostraram maior frequência de células Treg, bem como maior densidade de expressão do fator de transcrição Foxp3 nestas células em relação a controles, embora não tenhamos observado diferenças estatísticas em relação à expressão de proteínas pró- e antiapoptóticas nesta subpopulação celular. Uma proporção aumentada de células T CD4+ expressando Fas e p53, e uma frequência reduzida expressando Bcl-2 foi encontrada nas pacientes, em relação aos controles. Esse último dado foi apoiado pela relação observada entre a menor frequência de T CD4+ expressando Bcl-2 e a atividade da doença, e pela expressão diminuída do gene BCL-2 em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) de mulheres lúpicas. Células T CD8+ expressando Bax e p53 também foram mais frequentes nas pacientes, ressaltando que células T CD8+p53+ foram mais numerosas nas pacientes com positividade para anticorpos anti-DNA. Maior frequência de morte de linfócitos foi observada em mulheres lúpicas. Com relação ao estudo dos polimorfimos, variantes alélicas dos genes FASL e BAX possivelmente se relacionam com o desenvolvimento e proteção da doença, respectivamente. Em conclusão, nossos achados apontam que a expressão modificada de genes e proteínas em células TCD4+ e TCD8+, relacionada a uma maior taxa de apoptose, podem conduzir à desregulação das vias apoptóticas e levar à perda da tolerância periférica, favoráveis ao desenvolvimento do LES. / Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory autoimmune disease that is characterized by disruption of the immune homeostasis. It involves the induction and production of autoantibodies, as well as formation and deposition of immune complexes, leading to a severe inflammatory response and tissue damage. Immunological, environmental, hormonal and genetic factors may be implicated in the pathogenesis of the disease. The altered expression of genes and proteins regulating apoptosis on T cells may lead to breakdown of the immune tolerance and induce autoantigen responsible for the development and perpetuation of autoimmune conditions. Little information is known of how these proteins affect the development and function of T cells. Regulatory T cells (Treg), a cell subpopulation of importance to prevent the autoimmunity, exhibit changed number and suppressive capacity in SLE patients. Trying to understand how abnormalities observed in apoptotic pathways contribute to autoimmunity, the present study evaluated the frequency of initial apoptosis and cell death of lymphocytes in these patients, the frequency of T cell subsets expressing the proteins involved in the extrinsic and intrinsic pathways of apoptosis, such as Fas, FasL, Bax, Bcl-2 and p53, besides the expression of genes that encode them. We also examined the polymorphisms frequencies of Fas, FasL, Bcl-2 and Bax genes in patients, comparing these data with controls, looking for possible associations with the predisposition to disease and the clinical data. 427 SLE patients from Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) and 543 healthy subjects, as controls were studied. Results from 50 SLE women showed a higher frequency of Treg cells as well as a higher density of Foxp3 expression in these cells compared to controls, although we have not observed statistical differences in relation to the expression of pro- and antiapoptotic proteins in this cell subpopulation. An increased proportion of CD4+ T cells expressing Fas and p53, and a reduced frequency expressing Bcl-2 were found in patients. The latter finding was supported by the negative relation found between the frequency of CD4+Bcl-2+ cells and the disease activity index and by the decreased expression of BCL-2 gene in PBMCs of lupus women. CD8+ T cells expressing Bax and p53 were also more frequent in patients, noting that CD8+ T cells expressing p53 were more frequent in patients positive for anti-DNA antibodies. A higher frequency of death of lymphocytes was observed in SLE women. Regarding to polymorphisms analysis, allelic variants of FasL and Bax are possibly relate to the development and protection of the disease, respectively. In conclusion, our findings indicate that the modified expression of genes and proteins in CD4+ and CD8+ T cells, related to an increased apoptosis, may lead to dysregulation of the apoptosis pathways and the loss of peripheral tolerance, favorable for SLE development.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-graduação em Biotecnologia / Made available in DSpace on 2012-10-23T14:16:58Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2013-07-16T20:11:09Z : No. of bitstreams: 1 243683.pdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / O lupus eritematoso sistêmico (LES) é o protótipo das doenças autoimunes, caracterizada pela produção de anticorpos contra componentes do núcleo celular em associação com diversas manifestações clínicas. As complicações patológicas primárias em pacientes com LES são a inflamação, vasculite, depósito de imunocomplexos e outras manifestações que contribuem para um quadro patológico sistêmico, grave e crônico. A doença ocorre principalmente em mulheres (proporção de 9:1) em idade reprodutiva. A etiologia exata do LES ainda permanece desconhecida e provavelmente envolve interações complexas e multifatoriais entre diversos fatores genéticos e ambientais. A interação entre muitos genes pode atenuar ou acentuar a susceptibilidade à doença. Foram descritas associações do LES com genes do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), genes que codificam receptores Fc e genes que codificam citocinas. Foram descritas também associações positivas com o alelo 4887A (CYP1A1*4), envolvido na metabolização de hormônios e xenobióticos e com o alelo +7146A (PD1.3), receptor que regula negativamente células auto-reativas. Este trabalho teve como objetivo investigar a associação entre o LES e polimorfismos nos genes CYP1A1, GSTM1, GSTT1, IL18 e PDCD1 em um estudo caso-controle com 98 pacientes e 108 indivíduos controles, na população do estado de Santa Catarina. Também foram analisados os diferentes alelos em relação ao desenvolvimento de nefrite, grave manifestação clínica do LES. Foram utilizadas técnicas de PCR-RFLP e PCR-SSP, seguidas de eletroforese em gel de agarose para determinar os genótipos individuais. Os resultados obtidos não demonstraram nenhuma associação entre o LES e as variantes alélicas de IL18 -137C, 4889G (CYP1A1*2C), 6235C (CYP1A1*2A), GSTM1 e GSTT1. O alelo +7146A (PD1.3) embora não tenha apresentado significativamente uma associação positiva, provavelmente, devido à baixa freqüência desse alelo e ao reduzido tamanho da amostra, mostra uma tendência à associação. Foi encontrada uma associação negativa (de proteção) entre a variante 4887A (CYP1A1*4) e o LES (OR = 0,355 IC 95% 0,161 - 0,774, p= 0,008). A interação entre os SNPs IL18 -607A e 4887A (CYP1A1*4) demonstrou uma associação de proteção em relação ao LES (OR= 0,318 IC 95% 0,133 - 0,758; p= 0,010). Foi encontrada uma associação positiva entre o alelo 4889 (CYP1A1*2C) e a ocorrência de nefrite (OR= 3,645 IC 95% 1,39 - 9,58; p=0,009). A freqüência alélica de 6235C (CYP1A1*2A) encontrada em pacientes com nefrite foi maior do que a encontrada em pacientes sem nefrite (OR= 2,270 IC95% 1,96 - 6,278; p= 0,015). Esses dados mostram um papel importante do gene CYP1A1, na susceptibilidade e prognóstico do LES.

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O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica autoimune que se caracteriza pela perturbação da homeostase imunológica. Envolve a indução e produção de autoanticorpos, bem como formação e deposição de complexos imunes, que conduzem a uma intensa resposta inflamatória e dano tecidual. Fatores imunológicos, ambientais, hormonais e genéticos podem estar implicados na patogênese da doença. A expressão alterada de genes e proteínas reguladores da apoptose em células T pode comprometer a tolerância imunológica e induzir autoantígenos responsáveis pelo desenvolvimento e perpetuação de condições autoimunes. Mas, pouco se sabe a respeito de como a expressão destas proteínas afeta o desenvolvimento e a função das células T. As células T regulatórias (Treg), uma subpopulação celular de importância para prevenir a autoimunidade, apresentam número e capacidade supressora alterados nos pacientes lúpicos. Buscando entender como anormalidades observadas nas vias apoptóticas contribuem para a autoimunidade, o presente estudo avaliou a frequência de apoptose inicial e morte celular de linfócitos nestes pacientes, a frequência de subtipos de células T expressando as proteínas envolvidas nas vias extrínseca e intrínseca da apoptose, como Fas, FasL, Bax, Bcl-2 e p53, além da expressão dos genes que as codificam. Analisou-se ainda a frequência de polimorfismos nos genes FAS, FASL, BCL-2 e BAX em pacientes, comparando estes dados com o de controles, buscando possíveis associações com a predisposição à doença e com os dados clínicos. Foram estudados 427 pacientes com LES do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) e 543 indivíduos saudáveis, como controles. Dados de 50 mulheres lúpicas mostraram maior frequência de células Treg, bem como maior densidade de expressão do fator de transcrição Foxp3 nestas células em relação a controles, embora não tenhamos observado diferenças estatísticas em relação à expressão de proteínas pró- e antiapoptóticas nesta subpopulação celular. Uma proporção aumentada de células T CD4+ expressando Fas e p53, e uma frequência reduzida expressando Bcl-2 foi encontrada nas pacientes, em relação aos controles. Esse último dado foi apoiado pela relação observada entre a menor frequência de T CD4+ expressando Bcl-2 e a atividade da doença, e pela expressão diminuída do gene BCL-2 em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) de mulheres lúpicas. Células T CD8+ expressando Bax e p53 também foram mais frequentes nas pacientes, ressaltando que células T CD8+p53+ foram mais numerosas nas pacientes com positividade para anticorpos anti-DNA. Maior frequência de morte de linfócitos foi observada em mulheres lúpicas. Com relação ao estudo dos polimorfimos, variantes alélicas dos genes FASL e BAX possivelmente se relacionam com o desenvolvimento e proteção da doença, respectivamente. Em conclusão, nossos achados apontam que a expressão modificada de genes e proteínas em células TCD4+ e TCD8+, relacionada a uma maior taxa de apoptose, podem conduzir à desregulação das vias apoptóticas e levar à perda da tolerância periférica, favoráveis ao desenvolvimento do LES. / Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory autoimmune disease that is characterized by disruption of the immune homeostasis. It involves the induction and production of autoantibodies, as well as formation and deposition of immune complexes, leading to a severe inflammatory response and tissue damage. Immunological, environmental, hormonal and genetic factors may be implicated in the pathogenesis of the disease. The altered expression of genes and proteins regulating apoptosis on T cells may lead to breakdown of the immune tolerance and induce autoantigen responsible for the development and perpetuation of autoimmune conditions. Little information is known of how these proteins affect the development and function of T cells. Regulatory T cells (Treg), a cell subpopulation of importance to prevent the autoimmunity, exhibit changed number and suppressive capacity in SLE patients. Trying to understand how abnormalities observed in apoptotic pathways contribute to autoimmunity, the present study evaluated the frequency of initial apoptosis and cell death of lymphocytes in these patients, the frequency of T cell subsets expressing the proteins involved in the extrinsic and intrinsic pathways of apoptosis, such as Fas, FasL, Bax, Bcl-2 and p53, besides the expression of genes that encode them. We also examined the polymorphisms frequencies of Fas, FasL, Bcl-2 and Bax genes in patients, comparing these data with controls, looking for possible associations with the predisposition to disease and the clinical data. 427 SLE patients from Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) and 543 healthy subjects, as controls were studied. Results from 50 SLE women showed a higher frequency of Treg cells as well as a higher density of Foxp3 expression in these cells compared to controls, although we have not observed statistical differences in relation to the expression of pro- and antiapoptotic proteins in this cell subpopulation. An increased proportion of CD4+ T cells expressing Fas and p53, and a reduced frequency expressing Bcl-2 were found in patients. The latter finding was supported by the negative relation found between the frequency of CD4+Bcl-2+ cells and the disease activity index and by the decreased expression of BCL-2 gene in PBMCs of lupus women. CD8+ T cells expressing Bax and p53 were also more frequent in patients, noting that CD8+ T cells expressing p53 were more frequent in patients positive for anti-DNA antibodies. A higher frequency of death of lymphocytes was observed in SLE women. Regarding to polymorphisms analysis, allelic variants of FasL and Bax are possibly relate to the development and protection of the disease, respectively. In conclusion, our findings indicate that the modified expression of genes and proteins in CD4+ and CD8+ T cells, related to an increased apoptosis, may lead to dysregulation of the apoptosis pathways and the loss of peripheral tolerance, favorable for SLE development.

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