L’outil génomique a considérablement modifié notre connaissance des hémopathies malignes, que ce soit sur le plan physiopathologique, diagnostique, pronostique ou thérapeutique. Dans la première partie de ce travail, nous avons travaillé sur une grande cohorte d’anémies réfractaires sidéroblastiques avec thrombocytose (ARS-T). Nous avons démontré qu’il s’agissait d’une entité indépendante, avec une présentation moléculaire particulière associant (i) des mutations de SF3B1 dans plus de 85% des cas, expliquant son versant myélodysplasique et (ii) des anomalies de JAK2 dans plus de 50% des cas, expliquant son versant prolifératif. La perspective de cette première partie est d’identifier la ou les mutation(s) responsables du caractère myéloprolifératif dans les ARS-T JAK2WT. Les lymphomes B-diffus à grandes cellules (LBDGC) représentent les lymphomes malins non-Hodgkiniens les plus fréquents chez l’adulte. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons réalisé l’analyse par SNP-array d’une série homogène d’échantillons issus de la cohorte CORAL, une étude prospective internationale portant sur les LBDGC en rechute. Notre objectif était d’identifier les anomalies de nombre de copies (ANC) associées à chacun des deux types de rechutes, précoces ou tardives. Les rechutes précoces sont associées à une forte proportion d’anomalies affectant les régulateurs du cycle cellulaire, de l’apoptose et de la transcription. Les rechutes tardives sont associées à des anomalies affectant les régulateurs de l’immunité et de la prolifération cellulaire. Cette étude permet de mieux comprendre les déterminants de la rechute dans les LBDGC et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques / Genomics provided new insights in our knowledge of pathophysiology, diagnostic approach, prognosis and therapeutic perspectives in hematological malignancies. In the first part of this work, we studied a large cohort of Refractory Anemia with Ring sideroblasts and marked Thrombocytosis (RARS-T). We demonstrated that RARS-T can be considered as an independent entity, with a specific molecular pattern, associating : (i) SF3B1 mutations in more than 85% of cases, accounting for its myelodysplastic aspect and (ii) JAK2 mutations, accounting for its myeloproliferative aspect in more than 50% of cases. Future prospects of the first part of this work is to identify (the) mutation(s) responsible for the myeloproliferative part of JAK2WT RARS-T. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common subtype of non-Hodgkin lymphoma in adults. In the second part of this work, we performed SNP-array analysis of a homogeneous series of samples from the CORAL cohort, an international prognostic study on relapsed DLBCLs. Our purpose was to identify Copy Number Variations (CNV) associated ER or LR. ER DLBCLs are associated with high rates of CNVs affecting regulators of cell cycle, apoptosis and transcription. In LR DLBCLs, CNVs are related to immune response and cell proliferation. This study provides new insights into the genetic aberrations in relapsed DLBCLs and open up new therapeutic perspectives

L'étude de la survie nette des patients atteints de cancer en population générale permet d'apprécier l'efficience globale du système de soin d'un pays. La survie nette se définit comme la survie qui serait observée si la seule cause de décès possible était le cancer. Ce concept est fondamental dans les comparaisons entre zones géographiques et/ou périodes de diagnostic dont l'intérêt est d'estimer les variations spécifiques de la mortalité due au cancer. Le concept de survie nette permet de prendre en compte les éventuelles différences de mortalité naturelle entre les groupes comparés. Actuellement, seuls deux outils estiment la survie nette sans biais : l'estimateur non paramétrique de Pohar-Perme et la modélisation paramétrique ajustée sur certaines covariables (essentiellement l'âge). Par ailleurs, les outils paramétriques s'étant perfectionnés, de nouveaux modèles flexibles permettent de modéliser les effets complexes des variables sur la mortalité. Ce travail repose sur la modélisation du taux de mortalité en excès à la suite d'un lymphome malin non hodgkinien, en se basant sur le modèle proposé par Remontet et al. et sur la nécessité de modéliser conjointement les effets complexes des covariables (telles que le temps de suivi, l'année de diagnostic et l'âge) sur la mortalité à l'aide d'une stratégie de modélisation adaptée. L'effet des variables est restitué sur la survie nette mais aussi sur le taux de mortalité en excès ce qui représente un élément nouveau dans les études de survie. Deux applications ont été menées sur des bases de données collaboratives de population : d'une part sur les données françaises du réseau FRANCIM à la suite d'un diagnostic de lymphome folliculaire entre 1995 et 2010 et, d'autre part, sur les données européennes d'EUROCARE-5 après un lymphome folliculaire ou un lymphome B diffus à grandes cellules diagnostiqué entre 1996 et 2004. Les résultats montrent que la dynamique du taux de mortalité en excès au cours du temps de suivi varie en fonction du sous-type de lymphome, de l'âge et de la zone géographique. Les tendances de cette dynamique en fonction de l'année de diagnostic sont également différentes / The net survival of cancer patients in population studies is the most relevant indicator to assess the overall efficiency of the healthcare system of a country. Net survival is defined as the survival that would be observed if the sole cause of death were cancer. This concept is crucial in comparative studies (between geographical areas and/or periods of diagnosis) that estimate specific variations of cancer-related deaths. Net survival takes into account potential differences in mortality patterns between groups. Currently, two methods provide unbiased estimations of net survival: the non-parametric estimator of Pohar-Perme and the parametric model adjusted on specific covariates (mainly, the age at diagnosis). Moreover, new improved parametric tools, such as flexible models, can model the complex covariate effects on mortality. In this work, we modeled the excess mortality rate after a non Hodgkin lymphoma diagnosis, with a model developed by Remontet et al. In addition, we used an appropriate model-building-strategy to model jointly the complex effects of some covariates (such as the time elapsed since diagnosis, the year of diagnosis, and age) on the excess mortality. Finally, this approach allowed for the covariate effects on the net survival and on the excess mortality rate. We applied this method to two different collaborative databases: first on the French database FRANCIM (1995 to 2010) to study the excess mortality after diagnosis of follicular lymphoma, then on the European data of EUROCARE-5 (1996 to 2004) to study the excess mortality after diagnosis of follicular lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma. According to the results, the dynamics of the excess mortality rate varies over the time elapsed since diagnosis according to the lymphoma subtype, the age, and the geographical area. The trends of these dynamics over the years of diagnosis are different too

En France, les hémopathies lymphoïdes, se situant au sixième rang des cancers les plus fréquents, sontun problème majeur de santé publique. Ce travail a pour objectif d’étudier l’impact de la prise en charge thérapeutiquesur la survie et sur la qualité de vie (QdV) des patients atteints de ce type d’hémopathies. Le premierobjectif de ce travail est un état des lieux de l’épidémiologie des hémopathies lymphoïdes avec l’étudede l’évolution de l’incidence et de la survie nette en Côte d’Or entre 1980 et 2009. L’incidence, en nette augmentationdepuis 1980, semble se stabiliser depuis les années 2000 pour certaines entités, notamment pourles lymphomes folliculaires (LF) et les lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC). Nous observons globalementune amélioration de la survie nette avec, toutefois, un pronostic à court et à long terme qui restedéfavorable pour certaines entités. Les LF et les LBDGC sont les premiers lymphomes à bénéficier de l’introductiondes anticorps monoclonaux dans leur prise en charge thérapeutique. Notre deuxième étude a pourobjectif demesurer l’impact du rituximab sur la survie globale des patients atteints d’un LF ou d’un LBDGC enCôte d’Or en utilisant une méthodologie basée sur le score de propension. Nos résultats confirment le bénéficesignificatif du rituximab sur la survie globale en population générale, sans critère de sélection. En vue de cesrésultats, nous avons étudié la QdV de ces patients pendant et à la suite de la prise en charge thérapeutique. LaQdV évolue différemment au cours du suivi en fonction du type de lymphome. / In France, hematologic malignancies, which are the sixthmost common cancers, are amajor public healthproblem. This work aimed to study the impact of the therapeutic management on survival and healt-relatedquality of life (HRQoL) in patients with these hematologic malignancies. The first objective of this work is topresent an overview of the epidemiology of lymphoid malignancies with a study of changes in the incidenceand net survival in the Côte d’Or department between 1980 and 2009. The incidence, which has increased since1980, seems to have stabilized since the 2000s for some entities, including follicular lymphoma (FL) and diffuselarge B-cell lymphoma (DLBCL). Overall, we observed an improvement in net survival, with, however, a lessfavorable prognosis in the short and long-term for some entities. FL and DLBCL were the first lymphomas tobenefit from the introduction of monoclonal antibodies in their therapeutic management. Our second studyaimed to assess the impact of rituximab on overall survival in patients with FL or DLBCL in the Côte d’Or departmentusing a methodology based on the propensity score. Our results confirmed the significant benefit ofrituximab on overall survival in an unselected population of patients. In view of these results, we studied theHRQoL of these patients during and after treatment. HRQoL evolved differently during follow-up dependingon the type of lymphoma.