L'analyse de survie constitue bien souvent l'objectif principal des études cliniques en cancérologie. Les données de survie découlent d'un événement subi par les sujets de l'étude, événement qui correspond par exemple au décès pour la survie globale et à la progression tumorale pour la survie sans progression. Les méthodes non-paramétriques de Kaplan-Meier et semi-paramétriques de Cox représentent les modèles standards les plus utilisés pour modéliser ces données de survie, mais ne s'appliquent que dans le cas d'un seul événement temporel. La survie globale est considérée comme le critère clinique optimal pour juger de l'efficacité d'un traitement. La survie sans progression est un critère intermédiaire, qui représente un critère potentiel de substitution pour la survie globale. Depuis plusieurs années, un intérêt croissant s'est porté sur la validation statistique de critères intermédiaires. Cette validation passe par la mesure de la corrélation entre le critère clinique principal et le critère intermédiaire. Ainsi, une modélisation bivariée apparait intéressante afin de décrire la structure de dépendance entre les survies sans progression et globale. L'objectif de cette thèse concerne la modélisation de la structure d'association entre les survies sans progression et globale ainsi que la quantification de cette association via des mesures de dépendance. Pour cela, nous étudions en premier lieu les extensions du modèle de Cox qui peuvent traiter la dépendance statistique entre les données. Nous proposons ensuite une nouvelle modélisation paramétrique de la survie globale basée sur une distribution conditionnelle et sur les survies sans progression et post-progression. De plus, nous examinons différents modèles paramétriques de survie bivariée en termes de mesures de corrélation. Ces modèles sont fondés sur deux approches : les distributions marginales et l'indépendance conditionnelle. Enfin, nous appliquons et comparons les modèles étudiés en utilisant les données d'un essai clinique randomisé de phase III, impliquant des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules localement avancé. / Analysis of survival often represents the main aim in cancer clinical studies. Survival data arise from an event experienced by the study subjects. This event corresponds for example to the death for overall survival and to tumor progression for progression-free survival. The Kaplan-Meier nonparametric estimator and the Cox semiparametric model are the most used standard methods for modeling survival data, although they are applied only in the case of unique temporal event. Overall survival is the optimal clinical endpoint for assessing the efficiency of treatment. Progression-free survival is an intermediate endpoint considered as a potential surrogate of overall survival. For the past few years, we observed an increasing focus on statistical validation of intermediate endpoints and this through measurement of the correlation between the principal clinical endpoint and the intermediate one. Thus, bivariate modeling could be of interest for describing the dependence structure between progression-free survival and overall survival. The aim of this thesis is the modeling of the structure of association between progression-free survival and overall survival as well as the quantification of this association using dependence measures. For this, we study at first extensions of Cox model able to address the topic concerning the statistical dependence between data. Next, we propose a new parametric modeling of overall survival based on two survival times : progression-free survival and post-progression survival, assumed to be linked by a conditional distribution. Moreover, we examine different parametric models for bivariate survival data concerning correlation measurement. These models are based on the marginal distributions and the conditional independence. Finally, we apply and compare these models using data from a phase III randomized clinical trial, involving patients with locally advanced non-small cell lung cancer.

De nos jours, il est de plus en plus fréquent de recourir à des mesures intermédiaires d’efficacité telles que la survie sans progression (SSP) et le temps avant la progression de la tumeur (TPT) afin d’estimer l’efficacité d’un nouvel agent anticancéreux. Cependant, l’absence de mesures finales comme la survie globale (SG) complexifie la prise de décision par rapport au remboursement des nouveaux traitements anticancéreux. Ainsi, cette thèse se concentre sur différents aspects de l’intégration des mesures intermédiaires d’efficacité dans les évaluations économiques en oncologie, spécifiquement en cancer du sein métastatique. Une première étude a évalué la relation entre la SSP/TPT et la SG dans le contexte du cancer du sein métastatique. Une revue systématique de la littérature a identifié les études cliniques randomisées portant sur l’efficacité d’un traitement anticancéreux chez les femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique et rapportant des données de SSP/TPT et de SG. Les résultats de cette étude ont démontré qu’il existe une relation statistiquement significative, d’une part, entre la SSP/TPT médiane et la SG médiane (r = 0.428; p ≤ 0,01), et d’autre part, entre l’effet de traitement sur la SSP/TPT et l’effet de traitement sur la SG (r = 0.427; p ≤ 0,01). Selon les résultats obtenus, la SSP/TPT pourrait être considérée comme un substitut valide de la SG, justifiant ainsi son utilisation dans les évaluations économiques en cancer du sein métastatique. Une deuxième étude a évalué l’utilisation des mesures intermédiaires de survie dans les évaluations économiques en cancer avancé et identifié les méthodes utilisées pour intégrer ces mesures en l’absence de données de SG. Une revue systématique de la littérature a été réalisée pour recenser les évaluations économiques de type coût-efficacité et coût-utilité ayant intégré des mesures intermédiaires de survie. Cette étude a démontré l’ampleur de l’utilisation des mesures intermédiaires de survie dans les évaluations économiques en cancer avancé. Par ailleurs, plusieurs approches ont été identifiées pour pallier l’absence de données de SG, notamment l’utilisation d’un risque de décès post-progression équivalent pour les groupes à l’étude, le recours à des comparaisons indirectes basées sur de nombreuses hypothèses, l’utilisation d’une mesure intermédiaire comme proxy de la SG, le recours à l’opinion d’experts et l’utilisation de données associées à un traitement différent ou une ligne de traitement différente. Enfin, une troisième étude s’est penchée sur le développement d’un modèle pharmacoéconomique générique canadien intégrant les mesures intermédiaires de survie en cancer du sein métastatique. Ce modèle de Markov inclut des paramètres spécifiques aux traitements sous évaluations (coût de traitement, données de survie et incidence des effets indésirables) de même que des paramètres globaux qui ne dépendent pas des traitements évalués (caractéristiques des patientes, valeurs d’utilité associées aux états de santé du modèle, pertes d’utilité et coûts des effets indésirables, coûts d’administration des traitements, coûts de suivi médical et coûts des soins prodigués en fin de vie). Le modèle a été validé en évaluant sa capacité à répliquer des résultats d’études existantes. Ce modèle permet d’uniformiser l’évaluation économique des nouveaux traitements en cancer du sein métastatique et pourrait par conséquent, devenir un outil d’aide à la décision de référence pour les organismes responsables du remboursement des médicaments au Canada. Bref, les résultats de ces trois études répondent à une problématique importante dans l’évaluation économique des traitements en oncologie et pourront contribuer à faciliter la prise de décision en santé. / Nowadays, intermediate endpoints such as progression-free survival (PFS) and time to progression (TTP) are frequently used in clinical trials of advanced cancer. However, use of such endpoints instead of overall survival (OS) poses a significant challenge in the economic evaluation of anticancer drugs. This thesis focuses on different aspects of the integration of intermediate endpoints in the economic evaluation of anticancer drugs, especially in the context of metastatic breast cancer. A first study assessed the relationship between PFS/TPT and OS in metastatic breast cancer using a trial-based approach. A systematic review of the literature was performed to identify randomized clinical trials of metastatic breast cancer therapy reporting both PFS/TTP and OS data. Results of this study indicated a statistically significant relationship between the median PFS/TTP and the median OS (r = 0.428; p < 0.01), and between the treatment effect on PFS/TTP and the treatment effect on OS (r = 0.427; p < 0.01). Findings of this study suggest that PFS/TTP may be considered as a potential surrogate for OS, thus justifying its use in cost-effectiveness or cost-utility analyses of metastatic breast cancer therapy. A second study evaluated the use of intermediate endpoints in the economic evaluation of new treatments for advanced cancer and the methodological approaches adopted when OS data are unavailable or of limited use. A systematic review of the literature was conducted to identify cost-effectiveness and cost-utility analyses using an intermediate endpoint as an outcome measure. This study showed that intermediate endpoints are widely used in the economic evaluation of new treatments for advanced cancer. Several approaches are used in the absence of OS data such as assuming an equal risk of death for all treatment groups, using indirect comparison based on numerous assumptions, using of a proxy for OS, using unpublished external information (consultation with clinical experts), and using published external information from different treatment settings. Finally, a third study aimed to develop a global economic model to assess the cost-effectiveness of new treatments for metastatic breast cancer in Canada. This Markov model, which integrates intermediate endpoints, includes parameters specific to the treatments under evaluation (drug treatment, survival outcomes, and incidence of treatment-related adverse events (AEs)), as well as global parameters that are consistent regardless of the treatment under evaluation (patient characteristics, health states utilities, disutilities and costs associated with treatment-related AEs, as well as costs associated with drug administration, medical follow-up, and end-of-life care). The model was validated by assessing its ability to replicate results of existing studies. This model standardizes the economic evaluation of new therapies for metastatic breast cancer, and could thus be used as a benchmark by drug reimbursement authorities in Canada. In summary, the results of these three studies address an important challenge encountered in the economic evaluation of anticancer drugs, and therefore, can be very valuable for decision-making purposes.

En France, les hémopathies lymphoïdes, se situant au sixième rang des cancers les plus fréquents, sontun problème majeur de santé publique. Ce travail a pour objectif d’étudier l’impact de la prise en charge thérapeutiquesur la survie et sur la qualité de vie (QdV) des patients atteints de ce type d’hémopathies. Le premierobjectif de ce travail est un état des lieux de l’épidémiologie des hémopathies lymphoïdes avec l’étudede l’évolution de l’incidence et de la survie nette en Côte d’Or entre 1980 et 2009. L’incidence, en nette augmentationdepuis 1980, semble se stabiliser depuis les années 2000 pour certaines entités, notamment pourles lymphomes folliculaires (LF) et les lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC). Nous observons globalementune amélioration de la survie nette avec, toutefois, un pronostic à court et à long terme qui restedéfavorable pour certaines entités. Les LF et les LBDGC sont les premiers lymphomes à bénéficier de l’introductiondes anticorps monoclonaux dans leur prise en charge thérapeutique. Notre deuxième étude a pourobjectif demesurer l’impact du rituximab sur la survie globale des patients atteints d’un LF ou d’un LBDGC enCôte d’Or en utilisant une méthodologie basée sur le score de propension. Nos résultats confirment le bénéficesignificatif du rituximab sur la survie globale en population générale, sans critère de sélection. En vue de cesrésultats, nous avons étudié la QdV de ces patients pendant et à la suite de la prise en charge thérapeutique. LaQdV évolue différemment au cours du suivi en fonction du type de lymphome. / In France, hematologic malignancies, which are the sixthmost common cancers, are amajor public healthproblem. This work aimed to study the impact of the therapeutic management on survival and healt-relatedquality of life (HRQoL) in patients with these hematologic malignancies. The first objective of this work is topresent an overview of the epidemiology of lymphoid malignancies with a study of changes in the incidenceand net survival in the Côte d’Or department between 1980 and 2009. The incidence, which has increased since1980, seems to have stabilized since the 2000s for some entities, including follicular lymphoma (FL) and diffuselarge B-cell lymphoma (DLBCL). Overall, we observed an improvement in net survival, with, however, a lessfavorable prognosis in the short and long-term for some entities. FL and DLBCL were the first lymphomas tobenefit from the introduction of monoclonal antibodies in their therapeutic management. Our second studyaimed to assess the impact of rituximab on overall survival in patients with FL or DLBCL in the Côte d’Or departmentusing a methodology based on the propensity score. Our results confirmed the significant benefit ofrituximab on overall survival in an unselected population of patients. In view of these results, we studied theHRQoL of these patients during and after treatment. HRQoL evolved differently during follow-up dependingon the type of lymphoma.