L'analyse de survie constitue bien souvent l'objectif principal des études cliniques en cancérologie. Les données de survie découlent d'un événement subi par les sujets de l'étude, événement qui correspond par exemple au décès pour la survie globale et à la progression tumorale pour la survie sans progression. Les méthodes non-paramétriques de Kaplan-Meier et semi-paramétriques de Cox représentent les modèles standards les plus utilisés pour modéliser ces données de survie, mais ne s'appliquent que dans le cas d'un seul événement temporel. La survie globale est considérée comme le critère clinique optimal pour juger de l'efficacité d'un traitement. La survie sans progression est un critère intermédiaire, qui représente un critère potentiel de substitution pour la survie globale. Depuis plusieurs années, un intérêt croissant s'est porté sur la validation statistique de critères intermédiaires. Cette validation passe par la mesure de la corrélation entre le critère clinique principal et le critère intermédiaire. Ainsi, une modélisation bivariée apparait intéressante afin de décrire la structure de dépendance entre les survies sans progression et globale. L'objectif de cette thèse concerne la modélisation de la structure d'association entre les survies sans progression et globale ainsi que la quantification de cette association via des mesures de dépendance. Pour cela, nous étudions en premier lieu les extensions du modèle de Cox qui peuvent traiter la dépendance statistique entre les données. Nous proposons ensuite une nouvelle modélisation paramétrique de la survie globale basée sur une distribution conditionnelle et sur les survies sans progression et post-progression. De plus, nous examinons différents modèles paramétriques de survie bivariée en termes de mesures de corrélation. Ces modèles sont fondés sur deux approches : les distributions marginales et l'indépendance conditionnelle. Enfin, nous appliquons et comparons les modèles étudiés en utilisant les données d'un essai clinique randomisé de phase III, impliquant des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules localement avancé. / Analysis of survival often represents the main aim in cancer clinical studies. Survival data arise from an event experienced by the study subjects. This event corresponds for example to the death for overall survival and to tumor progression for progression-free survival. The Kaplan-Meier nonparametric estimator and the Cox semiparametric model are the most used standard methods for modeling survival data, although they are applied only in the case of unique temporal event. Overall survival is the optimal clinical endpoint for assessing the efficiency of treatment. Progression-free survival is an intermediate endpoint considered as a potential surrogate of overall survival. For the past few years, we observed an increasing focus on statistical validation of intermediate endpoints and this through measurement of the correlation between the principal clinical endpoint and the intermediate one. Thus, bivariate modeling could be of interest for describing the dependence structure between progression-free survival and overall survival. The aim of this thesis is the modeling of the structure of association between progression-free survival and overall survival as well as the quantification of this association using dependence measures. For this, we study at first extensions of Cox model able to address the topic concerning the statistical dependence between data. Next, we propose a new parametric modeling of overall survival based on two survival times : progression-free survival and post-progression survival, assumed to be linked by a conditional distribution. Moreover, we examine different parametric models for bivariate survival data concerning correlation measurement. These models are based on the marginal distributions and the conditional independence. Finally, we apply and compare these models using data from a phase III randomized clinical trial, involving patients with locally advanced non-small cell lung cancer.

Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer rare et de mauvais pronostic. Le diagnostic de MPM restant difficile à ce jour, nous avons tout d'abord évalué l'intérêt de l'analyse du transcriptome, à partir des cellules présentes dans le liquide pleural, à des fins diagnostiques. Si cette approche parait faisable, ses contraintes techniques la rendent incompatibles avec une utilisation en routine. Notre deuxième axe de travail s'est inscrit dans le domaine du traitement local du MPM, avec l'évaluation de l'administration intrapleurale (IP) de deux molécules de chimiothérapie : le pemetrexed et le lipoplatine. Les résultats sur modèle animal montrent que les profils pharmacocinétiques de ces deux molécules sont significativement différents entre une administration intraveineuse et une administration IP. Dans l'optique d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, nous avons évalué la voie de l'adrénomédulline (AM) dans le MPM. L'AM et ses récepteurs sont conjointement exprimés dans les biopsies pleurales de MPM. In vitro, l'AM augmente les capacités de prolifération, de migration et d'invasion des cellules de MPM, par l'intermédiaire de la voie des MAPK. L'inhibition de l'AM ou de ses récepteurs apparait comme une stratégie thérapeutique prometteuse dans le MPM, de part ses effets directs sur les cellules néoplasiques, mais aussi ses effets indirects, via une inhibition de l'angiogénèse et de la lymphangiogénèse tumorale (in vivo). Enfin, nous avons évalué de nouveaux critères de jugement pour les essais cliniques de phase II. Nous avons montré que le taux de survie sans progression à 9 semaines est le critère le plus performant pour prédire la survie globale. / Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare cancer with poor prognosis. As MPM diagnosis remains difficult today, we first assessed the potential value of transcriptome analysis, from cells in pleural fluid, with diagnostic purpose. If this approach looks feasible, its technical constraints make it incompatible with routine practice. The second axis of our work concerned MPM local treatment, with the assessment of intrapleural (IP) administration of two chemotherapy drugs: pemetrexed and lipoplatin. Results obtained in an animal model show that the pharmacokinetic profiles of these two drugs are significantly different between intravenous and IP administration. With the goal of identifying new therapeutic targets, we explored the adrenomedullin (AM) pathway in MPM. AM and its receptors are jointly expressed in pleural biopsies from MPM. Moreover we demonstrated in vitro that AM increases the proliferation, migration and invasion abilities of MPM cells, through the MAPK signaling pathway. Inhibition of AM or its receptors appears as a promising therapeutic strategy, because of its direct effects on malignant cells, but also its indirect effects, via tumor angiogenesis and lymphangiogenesis inhibition (in vivo). Finally, we assessed new endpoints for phase II clinical studies. We showed that the progression-free survival rate at 9 weeks is the most performant criterion to predict overall survival.

Les anticorps monoclonaux ont révolutionné le traitement de nombreuses pathologies. Cependant, leur pharmacocinétique (PK) et l’influence de leur concentration sur la réponse clinique restent mal connues. Nous avons étudié les sources de variabilité interindividuelle de la PK du cetuximab, un anticorps anti- EGFR, ainsi que l’influence de l’exposition à cet anticorps sur la réponse. Nous avons validé une méthode ELISA de dosage du cetuximab. Dans un modèle murin, nous avons étudié l’absorption pulmonaire du cetuximab. Nous avons étudié la PK du cetuximab chez un patient hémodialysé. Nous avons décrit la PK du cetuximab chez des patients traités pour cancer colorectal métastatique, à l’aide d’un modèle combinant des éliminations d’ordre 0 et 1. Enfin, nous avons identifié la clairance globale du cetuximab, paramètre pouvant être estimé précocement par la concentration résiduelle à J14, comme un facteur influençant la survie sans progression des patients. Nos travaux montrent qu’une description de la PK d’un anticorps par approche compartimentale permet d’identifier les sources de variabilité et d’étudier l’impact de la PK sur la réponse clinique. / Monoclonal antibodies have profoundly modified the treatment of many diseases. However, their pharmacokinetics (PK) and the influence of their concentrations on the clinical response are poorly known. We studied the sources of the interindividual variability of PK of cetuximab, an anti-EGFR, and the influence of the exposure to this antibody on the response. We validated an ELISA technique to measure cetuximab concentrations. We studied the pulmonary absorption of cetuximab in a murine model. We studied cetuximab PK in a hemodialysed patient. In metastatic colorectal cancer patients, we described cetuximab PK with the help of a model combining zero- and first-order eliminations. Finally, we identified the global clearance of cetuximab, a parameter which can be estimated by residual concentration on day 14, as a factor influencing progression-free survival of the patients. Our work shows that the description of the PK of an antibody by compartmental approach allows to identify sources of variability and to study the impact of PK on the clinical response.

De nos jours, il est de plus en plus fréquent de recourir à des mesures intermédiaires d’efficacité telles que la survie sans progression (SSP) et le temps avant la progression de la tumeur (TPT) afin d’estimer l’efficacité d’un nouvel agent anticancéreux. Cependant, l’absence de mesures finales comme la survie globale (SG) complexifie la prise de décision par rapport au remboursement des nouveaux traitements anticancéreux. Ainsi, cette thèse se concentre sur différents aspects de l’intégration des mesures intermédiaires d’efficacité dans les évaluations économiques en oncologie, spécifiquement en cancer du sein métastatique. Une première étude a évalué la relation entre la SSP/TPT et la SG dans le contexte du cancer du sein métastatique. Une revue systématique de la littérature a identifié les études cliniques randomisées portant sur l’efficacité d’un traitement anticancéreux chez les femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique et rapportant des données de SSP/TPT et de SG. Les résultats de cette étude ont démontré qu’il existe une relation statistiquement significative, d’une part, entre la SSP/TPT médiane et la SG médiane (r = 0.428; p ≤ 0,01), et d’autre part, entre l’effet de traitement sur la SSP/TPT et l’effet de traitement sur la SG (r = 0.427; p ≤ 0,01). Selon les résultats obtenus, la SSP/TPT pourrait être considérée comme un substitut valide de la SG, justifiant ainsi son utilisation dans les évaluations économiques en cancer du sein métastatique. Une deuxième étude a évalué l’utilisation des mesures intermédiaires de survie dans les évaluations économiques en cancer avancé et identifié les méthodes utilisées pour intégrer ces mesures en l’absence de données de SG. Une revue systématique de la littérature a été réalisée pour recenser les évaluations économiques de type coût-efficacité et coût-utilité ayant intégré des mesures intermédiaires de survie. Cette étude a démontré l’ampleur de l’utilisation des mesures intermédiaires de survie dans les évaluations économiques en cancer avancé. Par ailleurs, plusieurs approches ont été identifiées pour pallier l’absence de données de SG, notamment l’utilisation d’un risque de décès post-progression équivalent pour les groupes à l’étude, le recours à des comparaisons indirectes basées sur de nombreuses hypothèses, l’utilisation d’une mesure intermédiaire comme proxy de la SG, le recours à l’opinion d’experts et l’utilisation de données associées à un traitement différent ou une ligne de traitement différente. Enfin, une troisième étude s’est penchée sur le développement d’un modèle pharmacoéconomique générique canadien intégrant les mesures intermédiaires de survie en cancer du sein métastatique. Ce modèle de Markov inclut des paramètres spécifiques aux traitements sous évaluations (coût de traitement, données de survie et incidence des effets indésirables) de même que des paramètres globaux qui ne dépendent pas des traitements évalués (caractéristiques des patientes, valeurs d’utilité associées aux états de santé du modèle, pertes d’utilité et coûts des effets indésirables, coûts d’administration des traitements, coûts de suivi médical et coûts des soins prodigués en fin de vie). Le modèle a été validé en évaluant sa capacité à répliquer des résultats d’études existantes. Ce modèle permet d’uniformiser l’évaluation économique des nouveaux traitements en cancer du sein métastatique et pourrait par conséquent, devenir un outil d’aide à la décision de référence pour les organismes responsables du remboursement des médicaments au Canada. Bref, les résultats de ces trois études répondent à une problématique importante dans l’évaluation économique des traitements en oncologie et pourront contribuer à faciliter la prise de décision en santé. / Nowadays, intermediate endpoints such as progression-free survival (PFS) and time to progression (TTP) are frequently used in clinical trials of advanced cancer. However, use of such endpoints instead of overall survival (OS) poses a significant challenge in the economic evaluation of anticancer drugs. This thesis focuses on different aspects of the integration of intermediate endpoints in the economic evaluation of anticancer drugs, especially in the context of metastatic breast cancer. A first study assessed the relationship between PFS/TPT and OS in metastatic breast cancer using a trial-based approach. A systematic review of the literature was performed to identify randomized clinical trials of metastatic breast cancer therapy reporting both PFS/TTP and OS data. Results of this study indicated a statistically significant relationship between the median PFS/TTP and the median OS (r = 0.428; p < 0.01), and between the treatment effect on PFS/TTP and the treatment effect on OS (r = 0.427; p < 0.01). Findings of this study suggest that PFS/TTP may be considered as a potential surrogate for OS, thus justifying its use in cost-effectiveness or cost-utility analyses of metastatic breast cancer therapy. A second study evaluated the use of intermediate endpoints in the economic evaluation of new treatments for advanced cancer and the methodological approaches adopted when OS data are unavailable or of limited use. A systematic review of the literature was conducted to identify cost-effectiveness and cost-utility analyses using an intermediate endpoint as an outcome measure. This study showed that intermediate endpoints are widely used in the economic evaluation of new treatments for advanced cancer. Several approaches are used in the absence of OS data such as assuming an equal risk of death for all treatment groups, using indirect comparison based on numerous assumptions, using of a proxy for OS, using unpublished external information (consultation with clinical experts), and using published external information from different treatment settings. Finally, a third study aimed to develop a global economic model to assess the cost-effectiveness of new treatments for metastatic breast cancer in Canada. This Markov model, which integrates intermediate endpoints, includes parameters specific to the treatments under evaluation (drug treatment, survival outcomes, and incidence of treatment-related adverse events (AEs)), as well as global parameters that are consistent regardless of the treatment under evaluation (patient characteristics, health states utilities, disutilities and costs associated with treatment-related AEs, as well as costs associated with drug administration, medical follow-up, and end-of-life care). The model was validated by assessing its ability to replicate results of existing studies. This model standardizes the economic evaluation of new therapies for metastatic breast cancer, and could thus be used as a benchmark by drug reimbursement authorities in Canada. In summary, the results of these three studies address an important challenge encountered in the economic evaluation of anticancer drugs, and therefore, can be very valuable for decision-making purposes.