Les récepteurs à dépendance présentent la particularité d’induire deux voies de signalisation différentes selon la disponibilité de leur ligand. En présence de leur ligand, ils transduisent une voie de signalisation favorisant notamment la survie cellulaire (signalisation positive), tandis qu’en son absence, ils induisent activement l’apoptose des cellules (signalisation négative). La dualité fonctionnelle de ces récepteurs pourrait leur conférer un rôle central au cours du développement embryonnaire, mais aussi dans le maintien de l’homéostasie cellulaire chez l’adulte. En effet, du fait de leur signalisation pro-apoptotique, les récepteurs à dépendance pourraient limiter le nombre de cellules (en fonction de la disponibilité en ligand), et réguler leur migration (dans des zones dépourvues de ligand), au cours des processus développementaux mais aussi en cas de prolifération tumorale et de dissémination métastatique. Au cours de ma thèse, j’ai donc développé différentes thématiques de recherche visant à préciser le rôle du contrôle apoptotique exercé par les couples nétrine-1/récepteurs à dépendance (DCC et UNC5B) au cours de la tumorigenèse et du développement embryonnaire. Dans ce cadre, nous avons montré que les souris exprimant une forme mutée du récepteur DCC, ayant perdu la capacité d’induire l’apoptose des cellules en absence de son ligand la nétrine-1, étaient prédisposées à la survenue de (1) cancers colorectaux dans un contexte prédisposant, et de (2) lymphomes non hodgkiniens (LNH) dans un modèle de vieillissement. Ces résultats suggèrent que DCC puisse agir comme un suppresseur de tumeur conditionnel, via sa voie de signalisation négative, en absence de son ligand nétrine-1. De plus, nous avons montré qu’il existe un gain de nétrine-1 dans une fraction significative de LNH de type B (LNH-B) chez l’Homme, gain qui leur confère un avantage sélectif en bloquant constitutivement l’apoptose induite par le récepteur DCC. Réciproquement, nous avons montré que l’utilisation d’un anticorps ciblant la nétrine-1 était capable de restaurer l’apoptose induite par le récepteur DCC non lié, dans des lignées tumorales humaines de LNH-B in vitro et ex-vivo dans un modèle de xénogreffe. Ainsi, nos résultats suggèrent que cibler l’interaction nétrine-1/DCC dans les LNH-B pourrait être une stratégie thérapeutique prometteuse. La partie « développement » de mon travail de thèse est encore préliminaire. Elle se focalise sur le rôle du contrôle apoptotique exercé par les couples nétrine-1/récepteurs à dépendance (DCC et UNC5B) au cours de la mise en place des réseaux vasculaire et nerveux chez l’embryon de souris / Dependence receptors share the common property of inducing two types of signaling cascades according to the availability of their ligand. In presence of their ligand, they induce a positive signal allowing cell survival whereas in its absence, they induce cell death by apoptosis. Dependence receptors dual functionality could play a major role both during the embryonic development and in the regulation of tissue homeostasis in adult. Indeed, apoptosis induced by dependence receptors would be a safeguard mechanism which regulates the number of cells and their migration during developmental or tumorigenic process. Thus, during my PhD, I have investigated the involvement of netrin- 1/dependence receptors (DCC and UNC5B) apoptotic control during tumorigenesis and embryonic development. We observed that DCC-mutant mice in which DCC pro-apoptotic signaling is genetically silenced show a higher propensity to develop colorectal cancers in a predisposing context and B-cell type non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) with age, suggesting than DCC could act as a conditional tumor suppressor gene through its pro-apoptotic signaling, in absence of netrin-1. Moreover, we show that netrin-1 is overexpressed in a significant fraction of Human B-NHL, which confers tumor cells a selective advantage by blocking DCC-induced apoptosis. Reciprocally, we showed that inhibiting the interaction between netrin-1 and its DCC receptor restore apoptosis in lymphoma cells in vitro and in vivo in xenografts experiments, suggesting that targeting netrin-1 and DCC interaction in lymphoma could represent a promising anti-tumor therapeutic strategy. The "developmental" part of my PhD work is in progress and we obtained only few preliminary data. It focuses on the role of apoptotic control mediated by netrin1-/dependence receptor (DCC/UNC5B) during the development of vascular and neural networks in the mouse embryo

Les récepteurs à dépendance présentent la particularité d'induire deux voies de signalisation différentes selon la disponibilité de leur ligand. En présence de leur ligand, ils transduisent une voie de signalisation favorisant notamment la survie cellulaire (signalisation positive), tandis qu'en son absence, ils induisent activement l'apoptose des cellules (signalisation négative). La dualité fonctionnelle de ces récepteurs pourrait leur conférer un rôle central au cours du développement embryonnaire, mais aussi dans le maintien de l'homéostasie cellulaire chez l'adulte. En effet, du fait de leur signalisation pro-apoptotique, les récepteurs à dépendance pourraient limiter le nombre de cellules (en fonction de la disponibilité en ligand), et réguler leur migration (dans des zones dépourvues de ligand), au cours des processus développementaux mais aussi en cas de prolifération tumorale et de dissémination métastatique. Au cours de ma thèse, j'ai donc développé différentes thématiques de recherche visant à préciser le rôle du contrôle apoptotique exercé par les couples nétrine-1/récepteurs à dépendance (DCC et UNC5B) au cours de la tumorigenèse et du développement embryonnaire. Dans ce cadre, nous avons montré que les souris exprimant une forme mutée du récepteur DCC, ayant perdu la capacité d'induire l'apoptose des cellules en absence de son ligand la nétrine-1, étaient prédisposées à la survenue de (1) cancers colorectaux dans un contexte prédisposant, et de (2) lymphomes non hodgkiniens (LNH) dans un modèle de vieillissement. Ces résultats suggèrent que DCC puisse agir comme un suppresseur de tumeur conditionnel, via sa voie de signalisation négative, en absence de son ligand nétrine-1. De plus, nous avons montré qu'il existe un gain de nétrine-1 dans une fraction significative de LNH de type B (LNH-B) chez l'Homme, gain qui leur confère un avantage sélectif en bloquant constitutivement l'apoptose induite par le récepteur DCC. Réciproquement, nous avons montré que l'utilisation d'un anticorps ciblant la nétrine-1 était capable de restaurer l'apoptose induite par le récepteur DCC non lié, dans des lignées tumorales humaines de LNH-B in vitro et ex-vivo dans un modèle de xénogreffe. Ainsi, nos résultats suggèrent que cibler l'interaction nétrine-1/DCC dans les LNH-B pourrait être une stratégie thérapeutique prometteuse. La partie " développement " de mon travail de thèse est encore préliminaire. Elle se focalise sur le rôle du contrôle apoptotique exercé par les couples nétrine-1/récepteurs à dépendance (DCC et UNC5B) au cours de la mise en place des réseaux vasculaire et nerveux chez l'embryon de souris

La survie des lymphomes non hodgkiniens (LNH) en population générale s'est améliorée durant la dernière décennie. Pourtant, des disparités persistent, suggérant le rôle de certains facteurs comme les facteurs socio-économiques et des inégalités dans l’accès ou la qualité des soins.Entre 2002 et 2008, 1798 LNH diffus à grandes cellules B et folliculaire ont été diagnostiqués dans 3 registres spécialisés en hématologie (Basse Normandie, Côte d’Or et Gironde). De fortes inégalités territoriales entre les 3 zones registres sont observées concernant le lieu de leur prise en charge, les délais d'initiation au traitement ou la survie, mais aucune association entre le score de défavorisation (EDI) et ces trois critères n'a été mise en évidence.La survie s'est améliorée durant la période d'étude. Cette tendance positive peut être expliquée par l’usage de l'immunothérapie en 1ère ligne. La zone géographique de diagnostic,la spécialité médicale (onco-hématologie vs autres) sont indépendamment associées à une meilleure survie à 5 ans quel que soit l’âge. Enfin, l'amélioration de la survie chez les patients âgés (75-84 ans en particulier) peut s'expliquer par un bilan initial plus complet (TEP scan entrainant un « upstaging ») suivi de traitements plus agressifs.Le temps de déplacement était associé au lieu de prise en charge et à la survie, avec un pronostic défavorable des patients résidant à plus de 15 minutes du centre de référence le plus proche.Malgré les avancées thérapeutiques, de nombreux facteurs non biologiques peuvent affecter le pronostic des patients atteints de LNH. L'expertise des équipes prenant en charge ces maladies semble primordiale pour obtenir une prise en charge optimale. / Due to the addition of innovative treatment, survival of non-Hodgkin lymphoma (NHL) increased during the last decade. Nevertheless, disparities persist, suggesting the role of certain factors as socio-economic factors and disparities in the access or the quality of healthcare.Between 2002 and 2008, 1798 Diffuse Large B-cell (DLBCL) and follicular lymphomas werediagnosed in 3 hematological malignancies specialized registries (Basse-Normandie, Côted'Or and Gironde). Important territorial disparities between the 3 registries areas were observed regarding the place of care, the delay of treatment initiation or the survival whatever the age while there was no association with the deprivation score (EDI).The survival improved during the study period. This positive trend could be explained by the use of immunotherapy as 1st line therapy. The geographical area where the patient was diagnosed, the medical specialization (onco-hematology vs others departments) are independently associated with a better 5-years survival whatever the age.Finally, the improvement of the survival in elderly (especially 75-84 years) could be explained by better work up (higher TEP scan use leading to "upstaging") and thus to use more aggressive therapies. Also, the travel time was associated with the place of care and the survival, with a poorer prognosis for patients living more than 15 min from the closest reference center. Despite therapeutic advances, various non biological factors can affect the prognosis ofpatients with lymphomas. The notion of lymphoma-specific expertise seems to be essential to achieve optimal DLBCL care management and reopen the debate of centralization of NHLpatients care in hematology/oncology departments.