Le cotransporteur K+-Cl− de type 3 (KCC3) est un transporteur d’ions qui fait partie de la famille des cotransporteurs cation-Cl− et qui serait impliqué dans la régulation de la pression artérielle (PA). Pour comprendre comment il accomplit son rôle, nous avons procédé à la caractérisation détaillée du phénotype cardiovasculaire d’un modèle murin Kcc3−/−. Nous avons observé que ce modèle se distinguait de la souris type sauvage par une PA pulsée et une fréquence cardiaque plus basses, une PA diastolique plus élevée, une aorte isolée moins réactive à la stimulation adrénergique, une masse ventriculaire augmentée, une aldostéronémie plus élevée sans suppression de la rénine et divers troubles neurologiques. Ces données suggèrent que les désordres hémodynamiques chez la souris Kcc3−/− sont causés en partie par l’absence de KCC3 dans la paroi de différents types de vaisseaux, ce qui entraînerait une augmentation de la résistance vasculaire périphérique et de la distensibilité aortique. / The K+-Cl− cotransporter type 3 (KCC3) is an ion transporter that belongs to the cation-Cl− cotransporter family and that probably plays an important role in blood pressure (BP) regulation. To determine how it accomplishes this role more specifically, we have characterized the cardiovascular phenotype of a Kcc3−/− mouse model through detailed analyses. We have found that this model distinguished itself from the wild-type animals by lower pulse pressure and heart rate, higher diastolic BP, lower in vitro reactivity of their aorta to adrenergic stimulation, higher ventricular mass, higher aldosterone levels in the absence of renin suppression and various neurologic abnormalities. These observations suggest that the hemodynamic disorders identified in the Kcc3−/− mouse model are due in part to the absence of KCC3 in the wall of different vessel types, leading to higher peripheral vascular resistance and aortic distensibility.

L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes dont un pourcentage important s’explique par des facteurs génétiques. Les études en transcriptomique de l’asthme ont permis à ce jour d’identifier plusieurs gènes de susceptibilité. Notre revue de littérature a exposé la disparité de telles études. Néanmoins, ces études ont identifié des cibles thérapeutiques intéressantes qui permettront prochainement de mieux classifier et traiter les patients asthmatiques. Notre deuxième étude visait à identifier les loci associés à l’asthme à l’aide d’un criblage génomique par association en utilisant des pools d’ADN chez des femmes adultes canadiennes-françaises. Des criblages semblables ont déjà été effectués par le passé et nos résultats confirment l’implication des gènes PTGDR et C3AR1 dans l’asthme. En étudiant un sous-groupe plus homogène de patients asthmatiques, de nouvelles variations génétiques ont été associées à l’asthme. Des analyses in silico et fonctionnelles, sur l’expression des gènes dans les poumons, ont complémenté l’étude. / Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways which is largely explained by genetic factors. So far, transcriptomic studies of asthma have identified several susceptibility genes. Our review of the literature in this field has highlighted the disparity of such studies. However, those studies identified new therapeutic targets and biomarkers that are likely to improve asthma classification and treatments in a near future. Our second study aimed to identify loci associated with asthma using a pooling-based genome-wide association study in French Canadian adult women. Similar screens have been conducted in the past and our results confirmed the implication of C3AR1 and PTGDR in asthma. Using a more homogeneous subgroup of asthma patients, the study also revealed new genetic variants associated with asthma susceptibility. New findings were extended to gene expression in the lung and in silico analyzes.

La sténose aortique est la maladie cardiovasculaire la plus fréquente dans les pays industrialisés après la maladie coronarienne et l’hypertension artérielle. Malheureusement, il n’existe actuellement aucun traitement médical efficace pour réduire sa progression et ses effets néfastes sur le remodelage et la fonction ventriculaire gauche. Le remplacement valvulaire aortique est le seul traitement efficace de la sténose aortique sévère symptomatique. Afin de développer des approches pharmacologiques efficaces pour réduire la progression de la maladie, il est primordial d’élucider les facteurs et les mécanismes qui sont impliqués dans sa pathogénèse. La sténose aortique, qui se caractérise par un dépôt progressif de calcium au niveau des feuillets et de l’anneau de la valve aortique, a longtemps été considérée comme une maladie dégénérative. Cependant, de récentes études ont suggéré que la sténose aortique était un processus actif vraisemblablement lié à l’athérosclérose. La sténose aortique apparait comme une pathologie complexe faisant intervenir différents processus liés à l’obésité viscérale et au syndrome métabolique, mais aussi à la dérégulation du métabolisme phospho-calcique. De plus, ces processus impliqués au niveau valvulaire peuvent aussi intervenir au niveau de l’aorte et du ventricule gauche. L’évaluation des mécanismes physiopathologiques impliqués à la fois au niveau de la valve, de l’aorte et du ventricule, ainsi que leurs interactions, permettrait de mieux connaitre et comprendre la pathologie valvulaire calcifiante et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dans cette population. L’objectif général de mon projet de doctorat est d’identifier et de déterminer l’impact respectif des différents facteurs métaboliques liés à l’obésité viscérale sur la progression de la sténose aortique, et du remodelage et de la dysfonction ventriculaire gauche. / Aortic stenosis is the most common cardiovascular disease in developed countries after coronary artery disease and systemic arterial hypertension. Unfortunately, no medical therapies have been proven to decrease either the progression of valve stenosis or the resulting adverse effects on myocardial remodeling or function. Surgical aortic valve replacement is currently the sole option for the treatment of severe symptomatic aortic stenosis. To develop efficient pharmacological approaches to slow the progression of aortic stenosis, it is crucial to elucidate the factors and mechanisms that are involved in the pathogenesis of this disease. Aortic stenosis, which is characterized by a progressive calcium deposition in aortic valve leaflets and annulus, has long been considered as a degenerative disease. However, recent studies have suggested that aortic stenosis was an active process likely related to atherosclerosis. Aortic stenosis appears as a complex disease involving several processes related to visceral obesity and metabolic syndrome, as well as deregulation of the phosphor-calcic metabolism. Furthermore, these processes involved at the valvular level appear to be also implicated at the level of the aorta and the left ventricle. Assessment of the pathophysiological mechanisms involded both at the valve, aorta and ventricle, as well as their interactions, would better know and understand calcific valvular disease and identify new therapeutic targets in this population. The general objective of my PhD project is to identify and determine the respective impact of different metabolic factors related to visceral obesity on the progression of the valve stenosis, as well as left ventricular remodeling and dysfunction.

Ce projet vise à développer un outil de prédiction précoce du risque de diabète gestationnel (DG). Il est basé sur une étude de cohorte prospective chez 7929 femmes enceintes recrutées entre 2005 et 2010 dans la ville de Québec. La validation externe de quatre modèles prédictifs a permis d’identifier des variables cliniques (ex. : antécédent de DG, indice de masse corporelle, histoire familiale de diabète) particulièrement performantes pour prédire le développement d’un DG nécessitant une insulinothérapie. Un modèle original combinant ces variables cliniques avec trois marqueurs biochimiques (HbA1c, SHBG et hsCRP entre 14 et 17 semaines de grossesse) a permis d’obtenir une aire sous la courbe ROC de 0,90 et une sensibilité de 72% à un taux de faux positifs de 10%. Ce projet a permis d’identifier des facteurs prédictifs du DG identifiables tôt en grossesse afin de permettre une meilleure prise en charge des femmes à haut risque. / This project aims to develop an early risk-prediction tool for gestational diabetes (GDM). This is a case-control study from a prospective cohort including 7929 pregnant women recruited between 2005 and 2010 in the Quebec City metropolitan area. External validation of four predictive models proposed in the literature allowed the identification of clinical variables (including past history of GDM, body mass index and family history of diabetes) performing particularly well for the prediction of GDM requiring insulin therapy. An original model combining some of these clinical variables with three readily available biochemical markers (HbA1c, SHBG and hsCRP measured between 14 and 17 weeks of gestation) yielded area under the ROC curve of 0.90 and sensitivity of 72% at a false-positive rate of 10%. This project allowed the identification of predictive factors for GDM available early in pregnancy, which could improve the management of high risk women.

L’immunité pulmonaire est en constant équilibre entre le maintien de l’homéostasie et le développement d’une réponse inflammatoire. Plusieurs acteurs sont impliqués dans cette fine régulation, mais peu d’informations sont disponibles sur les mécanismes qui régulent l’activation de l’un ou l’autre de ces mécanismes. Différentes populations de cellules dendritiques sont activées lors de certaines réponses immunitaires, tandis que les macrophages alvéolaires sont davantage associés au maintien de l’homéostasie. De plus, lorsque l’homéostasie pulmonaire est dérégulée, une réponse inflammatoire exagérée se développe, comme dans le cas de l’asthme allergique. Cette thèse a pour objectif de mettre en lumière des mécanismes impliqués dans l’homéostasie pulmonaire et, plus particulièrement, d’identifier lesquels sont dérégulés dans l’asthme allergique. Nous avons étudié l’activation des différentes populations de cellules dendritiques pulmonaires lors d’une réponse tolérogène et asthmatique. Lors d’une réponse tolérogène, nous avons observé l’activation spécifique des cellules dendritiques myéloïdes de type 2, tandis que la réponse asthmatique est accompagnée d’une augmentation de la maturation des cellules dendritiques myéloïdes de type 1. Par la suite, nous avons investigué l’interaction entre les macrophages alvéolaires et les cellules dendritiques dans l’immunité pulmonaire. Dans cette étude, nous avons démontré que les macrophages alvéolaires naïfs contrôlent la capture de l’allergène par les cellules dendritiques, ce qui contribue au maintien de l’homéostasie pulmonaire. Finalement, nous avons déterminé que l’expression du CD200 (une protéine membranaire immunomodulatrice) présente sur les macrophages alvéolaires est dérégulée dans l’asthme et qu’il est possible d’inhiber certaines étapes de la cascade asthmatique en administrant de CD200 recombinant. À cet effet, l’administration de CD200 interfère avec le développement de l’hyperréactivité bronchique et réduit l’accumulation des cellules dendritiques myéloïdes et des lymphocytes Th2 dans le poumon. En conclusion, cette thèse a fait la lumière sur des mécanismes immunologiques importants pour le maintien de l’homéostasie pulmonaire, en particulier que les macrophages alvéolaires et la voie du CD200 régulent l’activation des cellules dendritiques. / Lung immunity is an ongoing equilibrium between homeostasis and inflammation. Many immune cells are involved in lung homeostasis, but little information is available on the mechanisms that regulate the development of either responses. Studies suggest that subsets of dendritic cells are differentially activated during a tolerogenic and asthmatic response, whereas alveolar macrophages are associated with the preservation of homeostasis. On the other hand, allergic asthma pathogenesis is triggered by the dysregulation of lung immunity. Thus, this thesis aim was to identify mechanisms responsible to maintain lung homeostasis and which ones are dysregulated in asthmatic response. Hence, we investigated the activation of the multiple dendritic cell subsets in a tolerogenic and asthmatic response. The activation of the myeloid dendritic cell subset 2 was associated with tolerance, whereas the asthmatic response was associated with an increased maturation of myeloid dendritic cell subset 1. We subsequently studied the interaction between alveolar macrophages and dendritic cell subsets in lung immunity. This study demonstrated that naïve alveolar macrophages inhibit dendritic cell capture of allergens and migration to the draining lymph nodes, which contributed to the restoration of lung homeostasis. Furthermore, we showed that asthmatic alveolar macrophages expressed less CD200, an immunomodulatory membrane protein, than naïve cells. The administration of a recombinant CD200 protein to asthmatic rats inhibited the development of airway hyperresponsiveness and reduced the accumulation of myeloid dendritic cells and inflammatory Th2 cells in the lungs. In summary, this thesis identified multiple mechanisms that are crucial for lung homeostasis and show that alveolar macrophages and the administration of CD200 inhibit dendritic cell activation.

Il existe actuellement très peu d’études qui se sont intéressées aux effets de la pratique de l’activité physique sur l’amélioration de la condition physique et sur la réduction des symptômes chez des personnes aux prises avec un problème de santé mentale. L’objectif de ce projet de recherche est donc d’évaluer l’impact d’un programme d’entraînement sur la condition physique ainsi que sur la régulation des symptômes chez des personnes atteintes de maladies mentales. Méthodologie : 17 patients (schizophrénie = 8 ; troubles de l’humeur = 9) ont participé à cette étude. La collecte de données s’est effectuée sur une période de 8 semaines au cours desquelles 2 entraînements de 75 minutes chacun étaient réalisés. Les séances se divisaient en 3 parties comprenant l’entraînement des qualités musculaires, de l’endurance cardiovasculaire et de la capacité fonctionnelle. Les participants ont été évalués sur trois temps de mesure, à savoir, au début, à la 4e semaine et à la 8e semaine. Des mesures physiologiques comprenant un bilan sanguin lipide, le cortisol et la créatine kinase (CK) ont été réalisées. De plus, des questionnaires mesurant l’anxiété, la qualité du sommeil et l’image corporelle ont été administrés au temps 1 et 3. Résultats: Indépendamment de la maladie, tous les participants ont débuté l’étude avec un niveau de capacité physique nettement inférieur à la valeur attendue. Après 8 semaines d’entraînement, toutes les qualités physiques se sont significativement améliorées (p < 0.05). De plus, les niveaux de cortisol de CK et le bilan lipidique se sont aussi significativement améliorés. Finalement, les réponses aux questionnaires démontrent un impact psychologique tout aussi important que celui noté sur le plan physique. Conclusion : Un programme d’entraînement de 8 semaines permet d’améliorer la capacité physique des patients tout en réduisant leurs symptômes psychologiques. L’image corporelle et la qualité du sommeil se sont également améliorées.

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Conformément au « planar law » de la coordination intersegmentaire, lorsque les angles d’élévation de la cuisse, de la jambe et du pied sont tracés pour un cycle de marche, ils ont tendance à créer une boucle qui s’oriente sur un plan spatial en 3-dimensions (3D). Le principal objectif de cette thèse a été d'utiliser des techniques d'analyse relatives à cette loi pour mieux comprendre comment le système nerveux central (SNC) coordonne et met en œuvre les ajustements locomoteurs anticipatoires (ALAs) pour le franchissement d’obstacle dans les populations saines et pathologiques. L’étude 1 a examiné les points généraux pour les ALAs normaux et l’étude 2 a relié les amplitudes du mouvement segmentaire au travail mécanique effectué par les muscles fléchisseurs de la hanche et du genou. Les études 3 et 4 ont déterminé comment des déficiences respectives de l’ataxie cérébelleuse autosomique récessive de type 1 (ARCA-1) et d'un accident vasculaire cérébral (AVC) peuvent avoir une incidence sur le contrôle locomoteur. Chez les adultes sains, le déphasage entre les segments adjacents se sont révélés être corrélé à des caractéristiques du plan formé par les angles d’élévation du segment, et ces différences de phase ont changé systématiquement avec l'augmentation de la hauteur de l'obstacle. Il a été proposé que le SNC ajuste un patron locomoteur de base pour les contraintes environnementales par la manipulation des différentes phases de l’angle d'élévation entre les segments adjacents ainsi que par l'amplitude de l’angle d'élévation. L’étude de suivi a déterminé que lorsque les obstacles les plus hauts étaient franchis, les décalages de phase de la cuisse pour la jambe d’attaque, et pour la jambe de l’autre membre ont augmenté. Le travail effectué par les muscles de la hanche et du genou a influencé l’élévation de la cuisse différemment pour les membres d’attaques et suivants et il a été conclu que ces muscles n'ont pas de rôles spécifiques pour l’élévation et la progression du membre inférieur lors de l’ALA. Au lieu de cela, ces puissances musculaires peuvent résulter du contrôle dynamique des angles d’élévation. Lorsque l'on observe la coordination chez les participants avec ARCA-1 et AVC les trajectoires des angles d'élévation du membre inférieur ont continué à s’orienter sur un plan spatial en 3D. Chez les participants avec ARCA-1, une plus grande différence de phase entre les segments de la cuisse et la jambe a suggéré d'être un mécanisme de contrôle lorsque ce groupe augmente volontairement le dégagement des orteils pour enjamber des obstacles. Chez les participants avec un précédent d’AVC, cette différence de phase a été plus grande dans le membre non parétique, ce qui a été interprété comme nécessaire pour élever le membre en compensation pour le mauvais appui du membre parétique. Les résultats de cette thèse suggèrent des mécanismes de contrôle d’élévation segmentaire pour la mise en œuvre d’ALAs et mettent en évidence les mécanismes de compensation volontaire d’un tel contrôle dans des populations pathologiques. / According to the planar law of intersegmental coordination, when elevation angles of the thigh, shank, and foot are plotted for a gait cycle, they tend to create a loop which orients on a plane in 3-dimensional space. The main goal of this thesis was to use analysis techniques related to this law to gain a better understanding of how the central nervous system coordinates and implements anticipatory locomotor adjustments (ALAs) for stepping over obstacles in healthy and pathological populations. Study 1 examined general issues of normal ALAs, while study 2 related the timing and amplitude of segment motion with mechanical work by hip and knee flexor muscles. Studies 3 and 4, determined how impairments such as autosomal recessive cerebellar ataxia type-1 (ARCA-1) and a previous stroke respectively affect locomotor control. In healthy adults, phasing differences between adjacent segments were shown to be correlated to characteristics of the plane formed by the segment elevation angles and these phase differences changed systematically with increasing obstacle height. It was proposed that the CNS adjusts a basic locomotor pattern for environmental constraints by manipulating elevation angle phase differences between adjacent segments as well as elevation angle amplitudes. The follow-up study determined that as higher obstacles were cleared, leading limb thigh phase lead and trailing limb shank phase lag increased. The work done by the hip and knee flexor muscles influenced thigh elevation differently in the leading and trailing limbs and it was concluded that these muscles do not have simple specific roles in elevating and progressing the lower limb during locomotion. Instead, these muscle powers may result from elevation angle waveform control dynamics. When observing coordination in the ARCA-1 and stroke participants, plotted segmental elevation angle trajectories continued to covary on a plane. In the ARCA-1 participants, a larger phase difference between the thigh and shank segments was suggested to be a voluntary control mechanism to increase toe clearance over obstacles. In participants with a previous stroke, this phase difference was greater in the non-paretic limb which was interpreted as being necessary to elevate this limb in compensation for poor support by the paretic limb. The results of this thesis suggest mechanisms of segment elevation control to implement ALAs and highlights voluntary compensatory mechanisms in such control in pathological populations.

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