Ce travail présente le développement d’une nouvelle approche pharmacoépidémiologique, reposant sur les bases de données de l'assurance maladie, permettant de caractériser et d’estimer le détournement d’usage de médicaments psychoactifs. Cette approche utilisant la méthode de classification, regroupe, a posteriori, les sujets en différents sous-groupes, menant à l’identification, la caractérisation et la quantification de différents profils de comportement dont le comportement déviant. Nous avons appliqué cette méthode sur plusieurs médicaments. Pour chaque médicament, nous avons inclus l'ensemble des sujets affiliés au régime général des régions PACA et Corse ayant eu un remboursement. Leurs délivrances ont été suivies sur 9 mois. Après une analyse descriptive, une méthode de classification est appliquée, suivie d’une analyse des différents sous-groupes.Un premier travail a permis de confirmer l'importance du détournement d'usage d'une molécule émergente, le clonazépam (publication n°1). Ensuite nous avons adapté notre méthode afin de pouvoir suivre l'évolution sur plusieurs années de ce détournement (publication n°2). Nous avons appliqué cette méthode pour souligner l’existence, sur plusieurs années, du détournement d'usage du méthylphénidate (publication n°3). Notre équipe avait également développé une autre méthode pour estimer la polyprescription (publication n°4). Enfin, nous avons appliqué de façon conjointe ces deux méthodes (publication n°5). La méthode de classification est de plus en plus utilisée afin de surveiller l'évolution du détournement d'usage de médicaments et commencent à être intégrés au système français de surveillance de l’abus de médicament.aux cotés des autres outils pharmacoépidémiologiques plus traditionnels (OSIAP, OPPIDUM, OPEMA, ASOS, DRAMES). / This work presents the development of a new pharmacoepidemiologic method. This methodallows to estimate abuse of psychoactive prescription drugs in real life using prescriptiondatabase. The method is based on a cluster analysis which is a statistical method used todetermine, a posteriori, different subgroups of subjects. According the subgroups’characteristics, we can determine and estimate different behaviours whose subjects with adeviant behaviour. It assesses the rate of subjects with a deviant behaviour among all thesubjects that obtain the drug from a pharmacy.We used this method on several prescription drugs. For each prescription drug, we includedall individuals, affiliated to the French health reimbursement system of two southern Franceareas (Provence-Alpes-Côte-d’Azur and Corsica), who have had a prescription drugreimbursed during the first weeks of the year. Their deliveries have been monitored over a 9month-period. After a descriptive analysis, a clustering method has been used. The fourquantitative variables used to establish profiles of consumers were : number of differentprescribers, number of different pharmacies, number of dispensings and quantity dispensed(DDD). Finally, the characteristics of different subgroups have been presented, especiallythose with a deviant behavior.The first study using this method allows to confirm and assess the magnitude of the abuseliability of an emerging prescription drug as clonazepam (publication n°1). Then we adapt thismethod in order to follow the abuse evolution during several years. In the second publicationon clonazepam, we identified that the proportion of deviant subjects has increased between2001 and 2006 (from 0.86% to 1.38%). We also applied this method to estimatemethylphenidate abuse during several years (from 2005 to 2008) (publication n°3).Methylphenidate abuse is already describe in other countries whereas few data are available inFrance. This study estimates the proportion of subjects with a deviant behaviour (from 0.5%9in 2005 and in 2006 to 2.0% in 2007 and 1.2% in 2008) and assesses its evolution since theapplication of a specific regulation.Our research team has also developed an other method using prescription database : thedoctor shopping indicator which measures the quantity obtained by doctor shopping amongthe overall quantity reimbursed (publication n°4). The objective of the last publication is toanalyze and compare results from those two methods applied to High Dosage Buprenorphine,a product well-known to be diverted in France.Actually, clustering method is more and more used on prescription drugs in order to assesstheir abuse. The results obtained by this method begin to be included in the other postmarketing surveillance of CNS drugs (OSIAP, OPPIDUM, OPEAM, ASOS, DRAMES)which are used by French public health authorities.

Un des points cruciaux en pharmacoépidémiologie concerne le suivi longitudinal de l’exposition médicamenteuse dans les bases de données médico-administratives. Le parcours médicamenteux dans la « vraie » vie étant rarement linéaire, les trajectoires d’exposition médicamenteuses sont particulièrement complexes (notamment pour les médicaments psychoactifs) et difficilement mesurable par les méthodologies habituelles. Dans un premier temps nous avons ainsi étudié les trajectoires d’exposition à la méthadone notamment entre ses 2 formes galéniques à partir du SNIIRAM en région PACA-Corse. Cependant, la complexité des trajectoires d’exposition à la méthadone rendait leur description difficile. Pour modéliser précisément ces processus complexes un modèle multi-états a été construit. Dans ces travaux, nous avons pu identifier dans les bases de données des périodes ou l’exposition médicamenteuse ne peut être observée et pouvant engendrer un biais de classification des patients entre exposés et non exposés. Dans un second temps, nous avons donc étudié l’impact de ces périodes induites par les séjours hospitaliers a été évalué sur l’estimation du niveau d’exposition aux antipsychotiques de patients atteints de démence. En faisant l’hypothèse des « extrêmes » nous avons mis en évidence la variabilité importante induite par ces périodes. Enfin nous les avons modélisées et étudié leur impact sur la relation entre exposition aux benzodiazépines et mortalité toutes causes à 1 an à partir de l’EGB. L’ensemble de ce travail de thèse a permis de développer des méthodologies permettant une analyse plus précise de la dynamique d’exposition médicamenteuse. / In pharmacoepidemiology, one of the main concerns is analysis of drug exposure time in claim databases. In real-life settings, trajectories of patients ‘exposure are complex especially with psychoactive drugs and difficult to measure with traditional methodologies. In a first stage, we have highlighted the methadone exposure paths including between its two dosages formulations. This work underlined the multiplicity of exposure trajectories to methadone and the difficulty of making an accurate description. Consequently, we developed a multi-state model on a large claims database (SNIIR-AM) in order to investigate variations of methadone exposure with time. In this work, we identified the presence of periods or drug exposure cannot be observed in these databases. These periods lead to an unobservable or immeasurable exposure time bias in which patients are misclassified as unexposed. In a second stage, we assessed their impact on the prevalence of long-term antipsychotic use in community-dwelling patients with dementia considering hospitalization periods during which drugs administered are not available within almost all health insurance databases. Under extreme bias hypothesis the prevalence of long-term antipsychotic users almost doubled. Finally, we sought to model unobservable periods due to hospitalization and to apply several methods for addressing this bias and assess their impact on risk estimates. This approach was applied to the study of the association between benzodiazepines and mortality and was performed on the EGB database. In this thesis work we have developed methodologies for a more accurate analysis of the dynamics of drug exposure.