Le tabagisme aggrave de nombreuses maladies inflammatoires chroniques (BPCO, maladie de Crohn, arthrite rhumatoïde, psoriasis) associées à la sous-population de lymphocytes T CD4+ (LT CD4+) inflammatoires sécrétant l’IL-17 (Th17). Le tabagisme est associé à une augmentation en nombre et en proportion, du nombre de Th17 systémiques et pulmonaires, contrastant avec la rareté habituelle de ces cellules dans les tissus périphériques-sites d’inflammation. Le tabagisme est associé à l’augmentation de la sénescence des cellules pulmonaires récemment impliquée dans la pathogénèse de la BPCO. Les mécanismes responsables de l’augmentation des Th17 chez les fumeurs sont encore inconnus, et le rôle potentiel de la sénescence dans cette augmentation et la modification des fonctions des Th17 n’a jamais été exploré.Dans ce travail, nous avons fait l’hypothèse que les Th17 présentent une susceptibilité augmentée à la sénescence induite par l’exposition à la fumée de cigarette, en comparaison des autres sous-populations de LT CD4+, qui serait responsable de l’augmentation des Th17, et contribuerait à l’aggravation de leur potentiel inflammatoire. Nous avons analysé la susceptibilité des Th17 à la sénescence induite par l’exposition au condensat de FC (CFC), et le rôle de la voie de signalisation ERK1/2 dans ce phénomène. Nous avons également analysé le rôle des espèces réactives de l’oxygène (ERO), impliquées, d’une part dans la régulation de l’activation de ERK1/2, et d’autre part dans la sénescence cellulaire.Des lymphocytes T CD4+ CCR6+ Th17 et T CD4+ CCR6- quiescents de donneurs sains ont été exposés in vitro au CFC. La production d’ERO est mesurée en analysant l’oxydation de la sonde H2DCF-DA (cytométrie de flux). La sénescence est évaluée en analysant l’expression de p16INK4a (ImmunoFluorescence). L’analyse de l’expression des cytokines (Luminex/CBA) évalue le potentiel inflammatoire des cellules.Nos résultats montrent que les LT CD4+ Th17 quiescents exposés au CFC présentent une augmentation de différents marqueurs de sénescence : activité -galactosidase, expression des inhibiteurs du cycle cellulaire p16INK4a et ATF3. L’exposition au CFC modifie le profil sécrétoire des Th17 quiescents et induit leur sécrétion d’IL-8. Nous montrons que la voie des MAPKs ERK1/2 est impliquée dans l’induction du phénotype sénescent des Th17 en réponse à une exposition au CFC. La sur-expression de p16INK4a est associée à une activation et une translocation nucléaire de ERK1/2 plus importante dans les Th17. Le traitement antioxydant par la NAC, diminue l’expression des ERO et de p16INK4a induite par l’exposition au CFC dans toutes les sous-populations de LT CD4+, mais maintient la production d’ERO et l’expression de p16INK4a plus importantes dans les Th17 en comparaison des autres sous-populations de LT CD4+. Le traitement par l’inhibiteur du complexe III de la chaîne respiratoire mitochondriale, l’antimycine, maintient la production d’ERO plus importante dans les Th17, mais l’expression de p16INK4a est diminuée à des niveaux comparables dans tous les LT CD4+. En revanche, le traitement par l’agent découplant, le FCCP, diminue l’expression de p16INK4a et la production d’ERO à des niveaux comparables dans tous les LT CD4+, et abroge les différences de production d’ERO entre les Th17 et les T CD4+ CCR6-.Nous montrons que les lymphocytes Th17 humains présentent une susceptibilité plus importante à la sénescence induite par l’exposition au CFC en comparaison des autres sous-populations de LT CD4+. Nos résultats suggèrent que l’activité mitochondriale basale plus importante dans les Th17, est responsable de la plus grande susceptibilité des Th17 à la sénescence après exposition au CFC. Enfin, nous montrons pour la première fois qu’un découplage modéré de la chaîne respiratoire mitochondriale est une solution efficace pour prévenir la sénescence des Th17 et pourrait être une stratégie anti-inflammatoire dans les maladies chroniques associées aux Th17 / Smoking worsens chronic inflammatory diseases (COPD, Crohn disease, rheumatoid arthritis, psoriasis) associated with inflammatory CD4+ IL-17 secreting lymphocytes (Th17). Smoking is associated with an absolute number and proportion increase, at both systemic and pulmonary levels, of Th17 cells. This increase of Th17 cells in smokers contrasts with their usual rarity in peripheral tissues and inflammatory sites. Most of the knowledge about the effects of cigarette smoke exposure comes from COPD studies, and, in COPD increased senescence of pulmonary cells has been associated to the pathogenesis of the disease. The mechanisms responsible for the increase of Th17 cells are still unknown, and the potential role of senescence in this increase and functional modifications of Th17 in smokers has never been explored.In this study, we hypothesized that Th17 present a higher susceptibility to cigarette smoke-induced senescence, as compared to other CD4+ T lymphocytes subsets, which could be responsible for the increased number and proportion of Th17 in smokers, and the higher inflammatory potential of these cells. We analyzed senescence susceptibility of Th17 exposed to cigarette smoke condensate (CSC), and the potential role of ERK1/2 signaling pathway in this phenomenon. We also analyzed the potential role of reactive oxygen species (ROS) known to be implicated, on one hand in ERK1/2 activation, and on another hand in cellular senescence.Quiescent CCR6+ Th17 and CCR6- CD4+ T lymphocytes of healthy donors are exposed in vitro to cigarette smoke extract (CSE). ROS production is measured by H2DCF-DA oxidation (flow cytometry). Senescence is evaluated by p16INK4a expression (ImmunoFluorescence). Expression of relevant cytokines (Luminex/CBA) evaluated inflammatory potential.Our results show that quiescent CD4+ Th17 exposed to CSE present an increase of senescence markers: -galactosidase activity and expression of cell cycle inhibitors p16INK4a and ATF3. Moreover, CSE exposure modifies Th17 secretion pattern and increases IL-8 secretion. Our results also show that ERK1/2 MAPK pathway is implicated in Th17 senescent phenotype induction upon CSE exposure. The overexpression of p16INK4a is associated with a higher activation and a nuclear translocation of ERK1/2 in Th17 cells. Treatment with the anti-oxidant NAC reduces CSE-induced ROS and p16INK4a expression in all CD4+ T cell subsets, but the higher production of ROS and higher p16INK4a expression in Th17 as compared to other CD4+ T cells are maintained. Treatment with mitochondrial complex III inhibitor, antimycine, maintains the higher production of ROS in Th17 as compared to other CD4+ T lymphocytes, whereas p16INK4a expression is reduced to the same level in all subsets. Conversely, treatment with the mitochondrial decoupling agent, FCCP, reduces p16INK4a expression to the same level in Th17 as in other CD4+ T cell subsets, and abrogates the difference of ROS production between Th17 compared to CCR6- CD4+ T lymphocytes.We show that human Th17 lymphocytes present a higher senescence susceptibility to CSE exposure as compared to other CD4+ T lymphocytes sub-populations. Moreover, our results suggest that a higher mitochondrial activity in Th17 in steady state is responsible for the Th17 higher senescence susceptibility upon CSC exposure. Finally, we show for the first time, that mild mitochondrial respiratory chain uncoupling is an effective solution to prevent Th17 senescent phenotype and could represent an anti-inflammatory strategy in Th17-associated chronic inflammatory diseases