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Esta tesis doctoral presenta los resultados obtenidos del estudio epidemiológico observacional descriptivo, de corte transversal, con componente de seguimiento prospectivo y multicéntrico sobre la gastroenteritis aguda (GEA) debida a rotavirus realizado en 3 hospitales de la provincia de Valencia representativos de los tres niveles de atención hospitalaria (H. La Fe, H. Dr. Peset, H. Lluís Alcanyís).Además de estudiar la prevalencia de la GEA por rotavirus y la incidencia de GEA nosocomial por rotavirus junto a sus características demográficas, clínicas, genotípicas y económicas también se realizó la determinación de otros virus productores de GEA como adenovirus, astrovirus y calicivirus.La población de estudio incluyó aquellos niños con edades comprendidas entre 1-23 meses ingresados en las unidades de lactantes de los centros participantes durante el periodo de estudio (Octubre-06 a Marzo-07). Se realizó el seguimiento de la población desde el ingreso hasta las 72 horas posteriores al alta y se recogieron los datos pertinentes de todos los pacientes con síntomas de gastroenteritis aguda (GEA= al menos 1 deposición líquidas o 2 semilíquidas en un periodo de 24h), así como una muestra de heces para la determinación en laboratorio centralizado (sección de virus productores de gastroenteritis del Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III) de los diferentes genotipos G y P de rotavirus mediante RT-PCR y de otros virus productores de GEA.Con los resultados incluidos en esta tesis se dispone de más datos para dar respuesta a cuántos casos de rotavirus y otros virus productores de GEA se dan en nuestro entorno, qué genotipos circulan, cuándo se producen, con qué gravedad, cuántos originamos por la hospitalización y cuánto coste económico supone entre otras preguntas importantes y necesarias a la hora de valorar un problema para poder con posterioridad resolverlo. / This doctoral thesis presents the results obtained in an epidemiological descriptive observational and multicenter study in 3 hospitals (H. La Fe, H. Dr. Peset, H. Lluís Alcanyís), with prospective follow-up on acute gastroenteritis (AGE) due to rotavirus. The centres are representative of the three levels of hospital care in the province of Valencia ( Spain).This study estimates the prevalence of rotavirus AGE and the incidence of rotavirus nosocomial AGE, the demographic and clinical characteristics, the circulating genotipes and the economic impact of the disease. At the same time, other viruses which produce AGE, such as Adenovirus, Astrovirus and Calicivirus, are identified.The study population included those children aged between 1-23 months hospitalized in the breast-fed babies units in the participant centres during the study period (October-06 to March-07). The follow-up of the population was performed from the first day of hospitalization until 72 hours after discharge, and the pertinent information was gathered for all the patients with symptoms of acute gastroenteritis (AGE = at least 1 deposition liquid or 2 in a 24h period), as well as a feces sample for the determination of the different genotypes G and P of rotavirus by RT-PCR and other viruses in a centralized laboratory (National Center of Microbiology of the Institute of Health Carlos III).With the results included in this thesis, there is more information to assess how many cases of rotavirus and other viruses producers of AGE are in our environment, what genotypes circulate, when they emerge, with what severity, how many originated in the hospital and how much economic impact is felt. These and other important and necessary questions are addressed in order to contribute to the assessment and resolution of this problem.

Objetivos: Evaluar los efectos terapéuticos, investigar el mecanismo de acción de la micropunción estromal anterior en pacientes con queratopatía bullosa y realizar una correlación clínico-patológica en los pacientes a los que posteriormente se realice una queratoplastia. Desarrollar un modelo experimental de descompensación corneal en el conejo y estudiar en él, el efecto de la micropunción estromal anterior.Introducción .La queratopatía bullosa es una de las principales indicaciones de queratoplastia penetrante. Se caracteriza por un edema crónico y generalmente irreversible de la córnea. En las formas avanzadas se producen, debido a la deficiente función del endotelio, vesículas subepiteliales macroscópicas como consecuencia del paso de líquido hacia las capas anteriores de la córnea, quedando el fluido atrapado bajo el epitelio que es impermeable. Estas vesículas al romperse producen dolor, fotofobia y sensación de cuerpo extraño.La micropunción estromal anterior, es un procedimiento para paliar los síntomas de los pacientes que se encuentran a la espera de un transplante de córnea o para aquellos pacientes en los que por diversos motivos no está indicada la queratoplastia.Material y métodos: Realizamos la micropunción estromal anterior en 45 ojos de 45 pacientes con queratopatía bullosa. Se documentaron todos los pacientes fotográficamente previa y posteriormente al tratamiento. Se calculó el área de superficie corneal afectada por las bullas y su variación con el tratamiento. Se les realizó un cuestionario acerca del dolor y su sintomatología, antes y después del tratamiento. Se obtuvieron paquimetrías previas y posteriores a la realización de las micropunturas. En los pacientes, a los que con posterioridad se les realizó un transplante de córnea, realizamos el estudio del botón corneal, en especial de la zona de la micropuntura. En el modelo experimental, obtuvimos una descompensación corneal permanente con cloruro de benzalconio en ojos de conejo albino de laboratorio y tras realizarles una micropunción estromal anterior, los sacrificamos a intervalos de tiempo entre la primera semana y el tercer mes para estudiar el proceso evolutivo de cicatrización de la micropuntura.Resultados: La micropunción estromal anterior produce una disminución estadísticamente significativa del área de superficie corneal ocupada por las bullas (p<0.001). El análisis estadístico del cuestionario realizado a los pacientes demuestra una diferencia significativa (p<0.001), en cuanto a la mejoría de todos los parámetros que fueron evaluados: sensación de cuerpo extraño, severidad y duración de los episodios de dolor, fotofobia, requerimiento de analgésicos e insomnio. El espesor corneal se incrementó levemente. El estudio histológico de los 19 botones corneales mostró el epitelio adherido en la totalidad de las muestras aunque el grado de adhesión del epitelio al estroma era variable. En el 68% de los botones existía una adhesión muy firme mientras que en el 31% la adhesión del epitelio al estroma aparecía únicamente en las zonas de la micropunción. El tejido fibroso subepitelial, aparecía localizado en la zona de la micropunción en el 73.6 % de las muestras y en el 26 % aparecía de forma extensa. El estudio histológico en la córnea humana y en el conejo evidencia las proyecciones epiteliales en la zona de la micropunción dando lugar a anclajes temporales.Conclusiones: La micropunción estromal anterior reduce la formación de bullas y alivia el dolor en pacientes con queratopatía bullosa. / Bullous keratopathy is a corneal disease caused by endothelial decompensation secondary to multiple causes as trauma, glaucoma, endothelial dystrophy. The results are stromal edema and formation of epithelial or subepithelial bullae. Patients often suffer from pain, photophobia, epiphora and decreased vision. Penetrating keratoplasty is the treatment of choice for bullous kerathopathy. Patients awaiting keratoplasty, or patients in whom surgery is contraindicated or not eligible due to little or no potential for visual recovery, and patients with symptomatic bullous kerathopathy who have lost the motivation for another surgery after repeated graft failures are usually treated with an anterior stromal puncture to relief pain, photophobia and tearing.The use of anterior stromal puncture to treat recurrent corneal erosion is well documented. To date, the mechanisms to explain how anterior stromal puncture reduces pain and induces subepithelial fibrosis are not clear enough.We report 45 cases of bullous kerathopathy treated with anterior stromal puncture. A penetrating keratoplasty was done after in nineteen patients, as well as the histopathologic study of the corneal button.

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVO.En la literatura se han utilizado pruebas dinámicas sobre el movimiento de flexoextensióndel tronco para distinguir de manera objetiva entre sujetos sanos y pacientescon dolor lumbar de causa inespecífica. No tenemos constancia de estudio alguno quehaya registrado de manera simultánea los patrones de movimiento lumbo-pélvico y laactividad neuromuscular de la musculatura extensora de la espalda mediante técnicas noinvasivas, y los haya comparado entre distintos grupos de pacientes con dolor lumbar yalteraciones específicas de la anatomía de la región lumbo-pélvica.MATERIAL Y MÉTODOSParticiparon 50 sujetos sin antecedentes de dolor y 50 sujetos con dolor lumbar, de entrelos cuales se obtuvieron los diferentes grupos específicos. Durante ciclos estandarizadosde flexo-extensión del tronco se analizaron, siempre mediante técnicas no invasivas:· el movimiento de la cadera y la columna lumbar, mediante un electrogoniómetro tipoIsotrak que proporciona los grados de flexión.· la actividad eléctrica del músculo erector spinae, mediante un electromiógrafoinalámbrico de superficie tipo MESPEC 4000.Todos los datos registrados estaban sincronizados. Tras procesarlos y normalizarlos, seobtuvieron una serie de variables: actividad mioeléctrica y grados de flexión lumbar yde cadera medios en cada etapa del movimiento; rangos máximos de flexión de tronco,cadera y columna lumbar; tiempos de mantenimiento de la flexión lumbar y de caderapor encima del 90% de su máximo; duración, inicio y final del fenómeno de flexiónrelajacióndel erector espinal; índices de relajación sobre la actividad mioeléctrica de laflexión, la extensión y la flexo-extensión.Se constató la normalidad de las variables mediante el test de Kolmogorov-Smirnov, yla repetibilidad en el día y entre días de las medidas mediante el Coeficiente deCorrelación Intraclase y el Error Estándar de la Medida. Para ello, diez sujetos controlrepitieron las pruebas quince días después. Las diferencias significativas entre losgrupos se obtuvieron mediante los test de t de Student independiente y ANOVA de unfactor, con el test de Bonferroni como prueba post-hoc.RESULTADOSLa mayoría de pacientes mantuvieron el fenómeno de flexión-relajación del músculoerector spinae. Las variables de movimiento de la cadera, en todos los grupos depacientes, fueron similares a las de los sujetos sanos, mientras que la máxima flexióndel raquis lumbar y el tiempo que el raquis lumbar mantiene una flexión mayor del 90%de su máximo fueron menores en todos los grupos de pacientes. En pacientes conhistoria de dolor lumbar inespecífico se observó una alteración del patrón demovimiento lumbar y de la activación del erector spinae: tiempo de relajación muscular,índices de relajación y patrón de actividad mioeléctrica. En pacientes conespondilolistesis, sólo se observaron alteraciones en el patrón de movimiento lumbar,mientras que en pacientes con hernia discal y espondilitis anquilosante, sólo seobservaron alteraciones en la activación del erector spinae.DISCUSIÓNNuestros resultados han mostrado estrategias de movimiento en la flexo-extensión deltronco, específicas de cada alteración anatómica de la región lumbar, y que protegeríanel raquis de las cargas lesivas. Estas estrategias podrían explicarse según la anatomía yneurofisiología de la región lumbo-pélvica, a través del desencadenamiento de reflejosespinales o supraespinales. El estudio de estas estrategias de movimiento, además deaportarnos resultados inéditos en la literatura, puede tener diversas aplicaciones clínicasen campos como el diagnóstico de causas de dolor lumbar, la evaluación de técnicas detratamiento, el seguimiento de la evolución del paciente o la detección de simuladores. / INTRODUCTION: Dynamic tests have been used to distinguish low back pain patientsfrom pain-free subjects. However, we couldn't find studies which compared lumbopelvicmotion and erector spinae activity patterns registered in a non-invasive waybetween different groups of patients with low back pain and specific alterations of thelumbo-pelvic anatomy.MATERIALS AND METHODS: 50 pain-free and 50 low back pain patients, withspecific groups of discal herniation, spondylolisthesis, bilateral sacroiliitis andankylosing spondylitis, were studied.Using non-invasive techniques the patterns of lumbo-pelvic motion andelectromyographic activity of the erector spinae were analyzed during standardizedtrunk flexion-extension cycles. All data were synchronized. Variables: averagemyoelectrical activity and degrees of lumbo-pelvic flexion at each stage of movement;maximum ranges of trunk, hip and spine flexion; time during which the subjects keptlumbar and hip flexion over 90% of their maximum; duration, start and end of erectorspinae relaxation; relaxation indexes of myoelectrical activity at flexion, extension andflexion-extension.Normal distribution and reliability of the variables were confirmed (Kolmogorov-Smirnov test, Intra-class Correlation Coefficient, Standard Error of Measurement).Statistically significant differences were shown by the Student t-test for independentmeasurements and one-factor ANOVA, with Bonferroni test for post-hoc testing.RESULTS: Most patients showed the flexion-relaxation phenomenon of the erectorspinae. Hip motion pattern showed no differences between any of the groups, whereasall patients' maximum ranges of lumbar flexion and times of lumbar flexion over 90%of its maximum in all the patients were lower than controls'. Unspecific low back painpatients showed alterations of lumbar motion and erector spinae activation patterns,whereas spondylolisthesis group showed only alterations of lumbar motion pattern anddiscal herniation and ankylosing spondylitis groups showed only alterations of erectorspinae activation.DISCUSSION: Our results show protective movement strategies during trunk flexionextension,specific of each lumbar anatomy alteration. Such strategies could beexplained according to the anatomy and neurophysiology of the lumbo-pelvic region, bymeans of spinal or supraspinal reflexes. Our method not only brings forwardunpublished data but also could have clinical applications: diagnose of low back paincauses, evaluation of treatment techniques, patients follow-up of simulators detection.

El trasplante de glía envolvente olfatoria (OEG) se ha convertido en una de las estrategias experimentales más prometedoras para reparar los diferentes tipos de lesión de la médula espinal de mamíferos. Estas células promueven la recuperación funcional y la regeneración axonal en ratas adultas con lesiones medulares traumáticas de diferente gravedad. En la primera parte de este trabajo nos hemos centrado en el estudio, in vivo, del efecto de la OEG de rata adulta como terapia reparadora en la fase subaguda (un mes post-lesión) y crónica (cuatro meses) de la lesión medular. Puesto que todavía no se ha encontrado ninguna estrategia reparadora que permita mejorar la situación de los pacientes con lesión de la médula espinal, existen muchos pacientes que se encuentran en fase crónica y que necesitan una terapia promotora de la regeneración en su estado. Además, si esta terapia aplicada en fase crónica llegara a su fase clínica, permitiría a los hospitales el poder realizar los trasplantes pasado un periodo y en el momento en que el paciente ya estuviera estabilizado. Por ello es necesario estudiar si las diferentes terapias que han sido aplicadas con éxito en la fase aguda de la lesión en experimentos animales, conservan su efectividad cuando son aplicadas en la fase crónica. Hemos demostrado que la OEG promueve tanto la recuperación funcional de ratas parapléjicas con sección medular completa, como la regeneración axonal de sus neuronas supraespinales, alcanzando el muñón caudal a la lesión, cuando el trasplante se retrasa hasta cuatro meses post-lesión. La recuperación funcional e histológica fue significativamente superior que en los animales no trasplantados, indicando que al menos durante 4 meses después de la lesión, las neuronas lesionadas conservan la capacidad de responder a estrategias promotoras del crecimiento. Además hemos diseñado un método de trazado que nos permite contabilizar todas aquellas neuronas supraespinales que fueron capaces de regenerar su axón a través de la zona de la lesión y de penetrar en el muñón caudal. Mediante esta técnica de trazado hemos detectado regeneración en neuronas del núcleo rojo, rafe, vestibular, de la formación reticular y del locus coeruleus, todos ellos involucrados en la iniciación y el mantenimiento de la postura durante la locomoción voluntaria. El hecho de poder retrasar los trasplantes de OEG hasta 4 meses sin observar pérdidas en su capacidad promotora de la regeneración, garantiza la disponibilidad del tiempo requerido para la extracción del bulbo olfatorio, la puesta en cultivo, propagación y preparación de la OEG para poder aplicar esta terapia de forma autóloga, permitiendo a su vez la estabilización de los pacientes en el caso de su traslado a la clínica. Además hemos diseñado un sistema de estabilización de la columna vertebral mediante puentes fabricados con cemento dental. Estos puentes resultaron ser inocuos, disminuyeron el porcentaje de animales que desarrolló escoliosis y promovieron cierto grado de recuperación funcional espontánea en animales que no recibieron trasplante de OEG. Sin embargo, esta recuperación siempre fue significativamente inferior a la que se observó en animales que recibieron trasplantes de OEG. Finalmente, otro de los objetivos fundamentales de este trabajo ha sido el estudio in vitro de la OEG de primate no-humano, por su mayor proximidad filogenética a los humanos, y su comparación con la de roedor, cuya capacidad promotora de la regeneración ya ha sido demostrada. En este trabajo se han presentado evidencias que muestran por primera vez, que la OEG se puede obtener a partir de bulbos olfatorios de primates adultos mediante bulbectomías unilaterales, y que un solo bulbo olfatorio proporciona suficiente OEG fenotípicamente adecuada para una terapia celular segura, mediante trasplantes autólogos o heterólogos en primates. / Olfactory bulb Ensheathing Glia (OB-OEG) promote functional recovery and histological repair when transplanted immediately after spinal cord injury. We have checked in rats, if OB-OEG transplantation is also efficient when transplanted at subacute and chronic injury stages after complete spinal cord transection. OB-OEG were grafted at either one (subacute) or four (chronic) months post-lesion. During seven months following transplantation, rats from both OEG-transplanted groups presented a significant progressive improvement of motor function in the climbing test, not observed in non-grafted animals. OB-OEG grafts were equally efficient at subacute or chronic stages. Quantitative analysis by peroxidase tracing revealed that, in transplanted animals, axons of brainstem spinal cord-projecting neurons grew beyond the caudal stump border. Axons from neurons located in red nucleus, reticular formation, locus coeruleus, vestibular and raphe nuclei crossed the scar and regenerated distally in the spinal cord. The number of regenerating neurons was significantly higher in every transplanted group (subacute and chronic) than in the non-transplanted one, but transplanted groups did not differ one another. A positive linear correlation was found between the functional recovery of the animals and the number of brainstem regenerating neurons. OB-OEG transplantation can be delayed up to four months. This provides enough time to obtain and grow OEG for autologous use and also for patient stabilization before transplantation. To provide insight into the feasibility of OB-OEG use in human therapy, we studied in other close primates the suitability of these cells for this purpose. We demonstrated that OEG can be obtained from olfactory bulbs of adult macaca monkeys. However, unlike from rodent, primate OB-OEG are non-senescent, exhibit longer lifespan, are less sensitive to culture shock, and preserve for 2.5 months in vitro a phenotype suitable for grafting. One single macaca olfactory bulb gives in short-term enough OEG to guarantee autologous transplantation at the acute stage, and moreover, after long-term cultures may yield 20 thousand million OEG for storage in banks of cells for further use. Therefore, adult olfactory bulbs from macacas constitute a reliable source of OEG for cell therapy, and autologous transplantation of these cells is a viable approach in adult primates.

El avance más importante producido en los últimos años para la comprensión y tratamiento del dolor ha sido el descubrimiento de un sistema neuronal endógeno de analgesia. Basbaum y Fields (1984) elaboraron una hipótesis acerca de cuál sería la estructura de este circuito endógeno de modulación de la información nociceptiva, que estaría formado por la sustancia gris periacueductal, varios núcleos de la porción rostral y ventromedial del bulbo (núcleo del rafe magno), y el asta posterior de la médula espinal. Han sido numerosos los estudios aparecidos en la literatura que han confirmado dicha hipótesis, aunque con la incorporación sucesiva de nuevos centros nerviosos supraespinales al circuito antinociceptivo original: el núcleo central de la amígdala, el núcleo del rafe dorsal, el locus coeruleus, el núcleo cuneiforme, la porción lateral del núcleo parabraquial (LPB), el área A7, el núcleo del tracto solitario, etc. De entre todos ellos, elegimos como objeto de estudio de la presente tesis doctoral la LPB, por ser la estructura central de los denominados circuitos parabraquiales, responsables de los componentes emocional, autonómico y neuroendocrino del dolor, y por estar estratégicamente situado, desde el punto de vista anatómico, para influir tanto en la transmisión como en el control del dolor. Concretamente, decidimos investigar el papel que la LPB podría jugar en el mecanismo de transmisión de estímulos dolorosos distintos, como el somático superficial y el visceral, así como, en el mecanismo de acción de diferentes fármacos analgésicos, como el metamizol y la morfina, utilizando como marcador de actividad neuronal la detección inmunocitoquímica de la proteína Fos, codificada por el proto-oncogén c-fos. De este modo, los objetivos que nos planteamos fueron los siguientes: 1) Evaluar el efecto que sobre la expresión de Fos en la LPB tendría la aplicación de un estímulo nociceptivo tanto somático superficial (test de la formalina) como visceral (test de las contracciones abdominales); 2) Evaluar el efecto que sobre la expresión de Fos en la LPB tendría la aplicación de un estímulo antinociceptivo, tanto opiáceo (10 mg/kg de morfina) como no opiáceo (500 mg/kg de metamizol); 3) Evaluar el efecto que sobre la expresión de Fos en la LPB tendría la aplicación de un estímulo antinociceptivo (morfina o metamizol) de forma previa a la aplicación de un estímulo nociceptivo (somático superficial o visceral). Como animal de experimentación empleamos ratas macho de la cepa Sprague-Dawley. Toda la experimentación se llevó a cabo siguiendo las recomendaciones éticas de Zimmermann (1983) para experimentación sobre dolor en animales conscientes, siendo todo el procedimiento aprobado por el Comité Ético de la Facultad de Medicina y Odontología de la Universitat de València. Del análisis de nuestros resultados podemos concluir que: 1) La LPB participa en el circuito nociceptivo somático superficial, principalmente por medio de los subnúcleos superior (slPB) y dorsal (dlPB); 2) La LPB participa en el circuito nociceptivo visceral, principalmente por medio del subnúcleo externo (elPB); 3) La LPB participa en el mecanismo de acción del metamizol, principalmente por medio de los subnúcleos externo (elPB) y central (clPB); 4) La LPB no participa en el mecanismo de acción de la morfina, al menos mediante la expresión del proto-oncogen c-fos. / One of the most important advances for the comprehension and treatment of the pain has been the discovery of an endogenous circuit of modulation of the nociceptive information. Recently, has been involved to the lateral parabrachial nucleus (LPB) in the above mentioned circuit, though its role in the transmission and / or modulation of the pain is not sufficiently clear. LPB is strategically placed, from the anatomical point of view, to influence both the transmission and the control of the pain. In the present study, we decide to investigate the role that the LPB might play in the mechanism of transmission of painful different stimuli, as the somatic superficial one (test of the formalina) and the visceral one (test of the abdominal contractions), as well as, in the mechanism of action of different analgesic drugs, as the metamizol (500 mg/kg) and the morphine (10 mg/kg), using the immunocytochemical detection of the protein Fos as a marker of neuronal activity. We used male Sprague-Dawley rats as experimental animal. We can conclude from our results that: 1) LPB plays a role in the somatic nociceptive circuit, principally by the superior (slPB) and dorsal (dlPB) subnucli; 2) LPB plays a role in the visceral nociceptive circuit, principally by the external subnucleus (elPB); 3) LPB plays a role in the mechanism of action of the metamizol, principally by the external (elPB) and central (clPB) subnucli; 4) LPB does not play a role in the mechanism of action of the morphine, at least by the expression of the c-fos proto-oncogen.

1. Moléculas de adhesión. (MA).Las MA son glicoproteínas que constituyen un conjunto de receptores de membrana encargados de mediar las interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular a través de la unión ligando-receptor.Integrinas. Son heterodímeros de membrana de naturaleza proteica, resultado de la unión no covalente entre dos cadenas polipeptídicas &#61537; y &#61538;. Familia de las inmunoglobulinas. Están constituidas por un conjunto de proteínas de membrana, caracterizadas por contener, en secuencia polipeptídica, el dominio de las inmunoglobulinas.Selectinas. Es una familia compuesta de tres proteínas designadas por el prefijo E (endotelio), P (plaquetas) y L (leucocito). Familia del CD44. Los miembros de esta familia están implicados en numerosos procesos biológicos .2. Generalidades de las patologías a estudio.2.1 Leucemia linfática crónica (LLC). Es una neoplasia de linfocitos B activados, de origen monoclonal detenidos en un estadio intermedio de diferenciación. 2.2 Tricoleucemia. Es una proliferación clonal de linfocitos B, post-foliculares.2.3 Linfoma linfoplasmocítico. Es un linfoma no Hodgkin originado a partir de un linfocito B post-folicular y previo a la etapa de célula plasmática. 2.4 Linfoma B esplénico de la zona marginal con linfocitos vellosos. 2.5 Linfoma del Manto. Tiene su origen en el manto folicular. 2.6 Linfoma folicular. Deriva de los linfocitos B del centro germinal del folículo linfoide. 3. Citometría de flujo. Es un método analítico que mide la emisión de fluorescencia y dispersión de la luz, a medida que las células desfilan de una en una, arrastradas por un flujo portador, frente a un sistema de detección. MATERIAL Y METODOS.1.Pacientes. Se incluyeron 123 pacientes diagnosticados de síndrome linfoproliferativo crónico (SLPC) desde Julio-98 hasta Junio-00. Se estudiaron extensiones de sangre periférica, de aspirado de médula ósea y biopsias medulares, además de estudios serológicos. 2.Citometría de flujo. Los anticuerpos monoclonales utilizados al diagnóstico: CD19, CD20, CD5, CD23, CD19/cadenas Kappa, CD19/cadenas Lambda, CD38, CD79, CD103, CD10, CD43, CD22, FMC7, y las MA: CD44, CD49b, CD49d, CD49e, CD62L, CD18, CD54, CD11a, CD11b, CD11c, CD50.3.Material. Instrumentos- Citómetro de flujo EPICS-XL-MCL, estación semiautomatizada de preparación de muestras, centrífuga clínica, contador hematológico y microscopio óptico.Reactivos y productos- Solución salina Optilyse C, solución salina tamponada de fosfatos, medio de separación de células mononucleares Ficoll-Paque, May Grünwald puro, agua tamponada, Giemsa y fluoroesferas Flow-Check.4.Estudio estadístico.Variables estudiadas- datos demográficos, clínicos, hematológicos en sangre periférica y en médula ósea, bioquímicos, del tratamiento (tto) y citométricos de inmunofenotipo de superficie.Métodos utilizados para su análisis- análisis descriptivo univariante, análisis descriptivo bivariante, análisis de supervivencia y análisis multivariante.RESULTADOS.1.Drescripción clínica de los pacientes. Se incluyeron 123 pacientes diagnosticados de SLPC, entre enero-1990 y junio 2001.2.Parámetros clínico-biológicos. Se realizaron estudios analíticos: hemograma y bioquímica. Estadiaje de enfermedad, tipo de infiltración medular, y evolución clínica, así como de la respuesta a tto y tiempo de duración de la misma.3.Resultados del inmunofenotipaje. Se analizaron diferentes anticuerpos monoclonales para el diagnóstico y su frecuencia de positividad.4.Expresión de MA. En el estudio univariante obtuvimos: que existía relación estadísticamente significativa (RES) entre estadios de Binet-Rai IV y valores elevados el CD54 (p=0.05), entre el tiempo de duplicación linfocitaria >12 meses y valores máximos para CD44 (p=0.03), vimos altos recuentos linfocitarios y valores altos para CD44 (p=0.058), bajos recuentos y altos valores para CD18 (p=0.007) y para CD11b (p=0.009), presentaron progresión de enfermedad aquellos con valores superiores para el CD50, CD49e y CD18 (p=0.051, p=0.017, p=0.057), además pudimos establecer RES entre pacientes fallecidos y valores bajos y la negatividad para CD11b (p=0.055) y de CD11c (p=0.001). En el estudio multivariante obtuvimos que la positividad para CD49d y CD54 aumentan el riesgo de precisar tto (p=0.03 y p=0.01) y la posividad para CD62 lo disminuye (p=0.04).DISCURSION.1.Expresión de las MA y las diferentes entidades.a- &#61538;&#61490;-Integrinas. Obtuvimos RES entre altos valores de CD18 y no-LLC (p= 0.022) RES entre baja expresión de CD18 y scores altos (p= 0.004)b- &#61538;1-Integrinas. El CD49d tiene mayor expresión en el grupo no-LLC frente al grupo LLC (p=0.002) c-Superfamilia de las Inmunoglobulinas. CD54 se expresa más en el grupo de no-LLC que en LLC (p= 0.048), y también RES entre los valores altos de CD54 y scores altos (p= 0.017) d- L-Selectina (CD62L) y CD44. La expresión de CD62 fue significativamente mayor en el grupo de LLC (p=0.004), CD44 es expresada en todos los casos, sin relación con la supervivencia o pronóstico y CD18, CD49d, CD54 son marcadores de no-LLC.2.Correlación entre las MA y los estadíos clínicos.a- &#61538;-Integrinas, Inmunoglobulinas y Selectina. Si hay RES entre expresión de CD54 y los estadios avanzados de enfermedad. MARCADOR DE MASA TUMORAL.Además en el estudio multivariante, CD62 surge como un marcador independiente de buen pronóstico. BUEN INDICADOR DE ENFERMEDAD POCO AGRESIVA. b-CD44. Está asociada con estadios avanzados de enfermedad, es un indicador de peor pronóstico y supervivencia. 3.MA y factores pronósticos clásicos.a- Patrón de infiltración. No demostramos RES.b- Tiempo de duplicación linfocitaria. Hemos podido demostrar RES entre valores altos de CD44 y el tiempo de duplicación linfocitaria mayor de 12 meses o duplicación inexistente.c- Recuento linfocitario. Existe RES entre alta positividad de CD11b, CD18 y recuentos bajos de linfocitos.4.Progresión.En el estudio univariante se ha demostrado que los pacientes con expresión elevada de CD50, CD49d y CD18 tienen una mayor probabilidad de progresar que los que presentan valores inferiores.5.Relación entre la expresión de las MA, la necesidad de tratamiento y la supervivencia.En el estudio multivariante la expresión de CD49d y de CD54 aumentan la probabilidad de precisar tto citorreductor.CONCLUSIONES.1.-La expresión de las MA en los SLPC de nuestra serie es similar a lo que se describe en la literatura. Así, las LLC expresan con mayor frecuencia CD62 y los otros SLPC característicamente expresaron con mayor frecuencia CD49d, CD18 y CD54, siendo útil este patrón en el diagnóstico diferencial de estas entidades.2.- El CD44, MA expresada con alta intensidad en el 90% de los casos, en nuestras manos sólo se relaciona con un tiempo de duplicación linfocitaria mayor de 12 meses, pero no ha podido ser reconocido como factor de mal pronóstico o de riesgo para tto en el estudio multivariante.3.- CD54, MA poco expresada en las LLC, aparece relacionada con estadios avanzados de la enfermedad, mientras que CD62 es un marcador pronóstico independiente, apareciendo esta MA más expresada en los pacientes con supervivencia prolongada. También la expresión de CD11c actúa como factor protector, incluyendo al paciente como de bajo riesgo de mortalidad.4.- Hemos observado que la presencia de CD54 y CD49d son factores independientes que implican indirectamente una mayor agresividad de la enfermedad, con requerimiento de tto citoreductor, mientras la presencia de CD62 actúa como factor protector, indicando enfermedad menos agresiva (sin necesidades terapéuticas). / OBJECTIVES :1. Determinate the expression of the MA in the different entities being studied.2. Correlate the expression of the MA with clinic stages of LLC, and the classical prognostic factors.4. Establish the prognostic and predictive value of the MA and SLPC.MATERIAL AND METHOD:We included 123 patients diagnostic of SLPC with expressed leukemia diagnostic in H.Dr.Peset, starting the study of MA (CDlla, CDllb, CDllc, CD18, CD50, CD54, CD49c, CD49d, CD49e and CD44) by cytometric flow in July 1998 until June 2001.The statistical method used was univariant and bivariant descriptive analysis and Klapan-Meyer actuarial curves for survival study. The multivariable analysis was done by way of Cox logistical regression.RESULTS:We obtained a better survival in the group of non-treated (p=0.04), as well as a better survival for the group diagnosed LLC compared with other groups of SLPC (p=0.0027), establish SS between the strong expression of CD18, CD49d and CD54 and the group of others (p=0.022, 0.002, 0.048) as well as the low expression of CD18 and the higher positivity of CD62 and LLC (p=0.004, 0.004). We related advanced stages with the expression of CD54 (p=0.05). Finally the univariant analysis relates positive CD50, CD49d and CD18 with a higher probability of improvement. The multivariant analysis also relates positive CD11c and CD62 with a higher survival, positive CD54 and CD49d with high incertitude in determining a treatment and lower incertitude for positive CD62 patients.CONCLUSIONS:1. The LLC expresses with higher frequency CD62, opposed to CD49d, CD54 and CD18 that are more frequent in other SLPC.2. The expression of CD44 in our sample may result from a higher cellular differentiation.3. CD54 seems related to a advanced stage, while the patients with CD62 and CD11c show a higher survival rate, CD62 identifies as an independent prognostic marker.4. The presence of CD54 and CD49d implies higher certainty in determining the treatment, on the contrary positive CD62 will reduce that certainty.