Thèse (M.Sc.) -- Université Laval, 1996. / Bibliogr.: f. 43-53. Publ. aussi en version électronique.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2001. / Bibliogr.: f. [92]-105. Publ. aussi en version électronique.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les traitements actuels de la maladie de Parkinson (MP) sont des traitements dits symptomatiques, c'est-à-dire qu'ils soulagent les symptômes de la maladie sans intervenir sur ses troubles fonctionnels sous-jacents et ne peuvent donc pas empêcher la progression neurodégénérative de la MP. L'intérêt est donc grand de pouvoir développer des moyens pour prévenir la perte des neurones qui caractérise cette maladie ou encore modifier le cours évolutif de la pathologie lorsque celle-ci est déjà initiée. De cet intérêt, nous est venu le choix d’axer nos recherches sur un composé soupçonné de posséder des propriétés neuroprotectrices chez des modèles animaux atteints de désordres neurodégénératifs. Ce composé est la cystamine. Cette molécule a déjà été reconnue comme agent neuroprotecteur dans des modèles animaux de la maladie de Huntington (MH), une autre maladie neurodégénérative se traduisant par des troubles moteurs. C’est dans ce contexte que s’est inscrit mon sujet de thèse qui vise à aborder la question des effets et mécanismes thérapeutiques de la cystamine pour la MP. Mon travail s’est tout d’abord focalisé sur l’étude des propriétés neuroprotectrices et l’identification de certains mécanismes d’action à l’origine des effets bénéfiques observés dans un modèle murin pré-symptomatique de parkinsonisme induit par la toxine 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). Par la suite nous avons étudié l’impact d’un traitement de cystamine, initié pendant le processus de dégénérescence, sur les changements comportementaux, biochimiques et pathologiques observés dans deux modèles neurotoxiques murins de la MP. Enfin, nous avons précisé les doses optimales d’efficacité de la cystamine, abordé l’identification de molécules intermédiaires impliquées dans l’action de la cystamine et vérifié leur transport au cerveau. Brièvement, nos investigations confirment non seulement le pouvoir neuroprotecteur de la cystamine lorsqu’administrée avant l’induction de la pathologie mais démontrent également ses capacités à stopper un processus neurodégénératif en cours (neurorescue) et même à renverser partiellement des déficiences motrices. Nous avons montré que ces effets bénéfiques sont associés, notamment, à une fine régulation du facteur neurotrophique brain-derived neurotrophic factor (BDNF) ainsi qu’à une modulation de certains facteurs apoptotiques et composés cytotoxiques pro-inflammatoires. Ces approches nous ont également permis d’identifier les cellules gliales comme médiateurs importants des effets bénéfiques de la cystamine et l’étendue des doses testées a permis l’identification des doses optimales d’efficacité de ce composé. Nos travaux pointent enfin la cystéamine comme l’intermédiaire majeur impliqué dans l’action thérapeutique de la cystamine et démontrent sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE) in vivo. Nos dernières publications ainsi que nos résultats préliminaires sur le pouvoir thérapeutique de la cystamine démontrent la pertinence des études proposées et offrent une base solide pour la poursuite de la recherche translationnelle sur cette molécule. / Current treatments for Parkinson disease (PD) are only symptomatic, that means that they relieve symptoms of the disease without intervening in its underlying functional disorders and therefore cannot prevent the neurodegenerative progression of PD. There is therefore a huge interest in developing ways to prevent the loss of neurons that characterizes this disease or otherwise change the pathology’s evolutionary course when it is already initiated. From this interest, we have chosen to focus our research on a compound suspected to possess neuroprotective properties in animal models of neurodegenerative disorders. This compound is the cystamine. This molecule has already been recognized as a neuroprotective agent in animal models of Huntington disease (HD), another neurodegenerative disease resulting in motor problems. It is in this context that fits my thesis, which aims to address the issue of cystamine’s therapeutic effects and mechanisms for PD. First, my work focused on the study of neuroprotective properties of cystamine and the identification of some mechanisms of action responsible for the beneficial effects observed in an MPTP-induced presymptomatic murine model of parkinsonism. Subsequently we studied the impact of cystamine, when the treatment was administered during an ongoing DA-neuronal degeneration, on behavioural, biochemical and pathological changes observed in two distinct neurotoxic mouse models of PD. Finally we stated the optimal efficient doses of cystamine, addressed the identification of intermediate molecules involved in the cystamine’s action and checked their transport to the brain. Briefly, our investigations confirm not only the neuroprotective aptitudes of cystamine when administered before the induction of the pathology but also demonstrate its capacity to stop an ongoing neurodegenerative process (neurorescue) and even partly reverse motor deficiencies. We have shown that these beneficial effects are associated, in particular, to a fine regulation of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) as well as a modulation of apoptotic factors and pro-inflammatory cytotoxic compounds. These approaches have also enabled us to highlight the glial cells as important mediators of the cystamine’s beneficial effects and the extent of the doses tested allowed the identification of the optimal doses for this compound’s efficiency. Our work finally points the cysteamine as the major intermediate involved in the cystamine’s therapeutic action and demonstrates its ability to cross the blood-brain-barrier (BBB) in vivo. Our latest publications as well as our preliminary results on the therapeutic power of cystamine demonstrate the relevance of the proposed studies and offer a sound basis for the continuation on the translational research on this molecule.

Le virus de l'anémie aviaire (CAV) est un virus à ADN simple brin de la famille des Circoviridae qui cause une immunodéficience ainsi qu'une anémie et des hémorragies chez les poulets. Ce virus cause un débalancement chez les populations lymphocytaires affectées telles que les cellules T CD8+ (principalement), CD4+, les macrophages, les lymphocytes B ainsi que les cellules précurseurs des lymphocytes T et les hémocytoblastes (hématopoïétiques). Le CAV entraîne également des dysfonctions immunitaires qui se manifestent par une diminution de la phagocytose chez les macrophages et par la modification de la sécrétion de certaines cytokines comme l'augmentation de l'INFy et la diminution du TCGF, de l'IL-1 et de l'IL-6. L'objectif de cette recherche était de démontrer que le CAV peut affecter in vitro les populations lymphocytaires principalement les cellules précurseurs des lymphocytes T. Nous avons également voulu observer si les diminutions des populations lymphocytaires suite à l'apoptose étaient causées par le CAV. Ainsi, des cellules provenant d'organes lymphoïdes (moelle osseuse, thymus et rate) ont été infectées in vitro par deux souches de CAV soit la souche pathogène CUX-1 et la souche atténuée CIA-1 et leur phénotype analysé par des double-immunomarquages (CD4, CD8, TCR, CD3, CD45, IgM). Aussi, les capacités fonctionnelles de lymphocytes de la rate et du thymus infectés ont été évaluées par la transformation blastique en présence de ConA. La phagocytose des macrophages de moelle osseuse infectés a été vérifiée à l'aide de billes fluorescentes et la sécrétion de cytokines a été quantifiée par des tests ELISA. L'apoptose des cellules a été mesurée par des tests TUNEL et ANNEXIN V/IP. La présence de l'ADN viral codant pour l'apoptine VP3 a été détectée par PCR. Cette étude a été effectuée chez des cellules provenant de poussins à 1 et 7 jours post-éclosion afin de déterminer si la maturation lymphocytaire durant les premiers jours post-éclosion avait un impact sur la défense contre le CAV. Nos résultats ont montré que la différence de pathogénicité des deux souches du CAV était reliée au niveau de l'apoptose précoce et tardive des cellules myéloïdes en culture et des thymocytes induite par l'infection virale. Aussi, nous avons observé que les cellules précurseures, qui étaient les plus affectées par ces virus, ne possédaient pas le TCR-yδ mais exprimaient fortement au moins les marqueurs CD3 et CD8. Nous avons également constaté des baisses fonctionnelles des thymocytes surtout avec la souche pathogène CUX-1. Les lymphocytes spléniques CD8+ étaient aussi affectés par l'infection virale. Par contre, les capacités phagocytaires des macrophages myéloïdes étaient augmentées en présence des virus. Les effets des virus étaient plus évidents chez les poussins de 7jrs d'âge ou commerciaux d'un jour. Les cellules TCR-yδ et les lymphocytes B n'étaient pas affectées par les infections virales. Les conséquences de l'infection virale et de l'apoptose induite par le virus sur l'efficacité de la réponse immune chez le jeune poussin dépendent autant de la souche virale que de la nature de ou des sous-populations de cellules-cibles lymphoïdes ou myéloblastiques et du niveau de maturité immunologique du poussin.

Proefschrift--Universiteit Leiden, 2003. / Résumé en anglais et néerlandais. Notes bibliogr.

Thèse Médecine Paris 1827 numéro 257.

Thèse de doctorat : Sciences du langage : Lyon 2 : 2001. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Université de Nantes : 2005. / Bibliogr. f. 181-190 [104 réf.].

Thèse de doctorat : Mathématiques : Mathématiques appliquées : Metz : 2006. / Thèse soutenue sur ensemble de travaux. Bibliogr. p. 133-139.