Th.--Méd.--Nancy 1, 1983. N°: 175.

Th.--Méd.--Reims, 1981. N°: 15.

Pas de résumé fourni / No summary available

L'épuisement des aidants de proche atteints de maladie d'Alzheimer - et parmi eux plus particulièrement les conjoints - n'est plus à démontrer et le plan Alzheimer 2008-2012 a définitivement signé la récente prise en considération des accompagnants. Néanmoins, si l'aide aux aidants apparaît comme une nécessité, la demande reste en deçà de l'estimation des besoins. Cette étude porte donc sur la réticence des aidants conjoints à solliciter une aide extérieure.Trente-et-un accompagnants dont le proche est encore au domicile - pour vingt d'entre eux - ou institutionnalisé - c'est le cas pour les onze autres - ont été rencontrés. L'analyse de contenu des entretiens directifs à questions ouvertes, ont permis de mettre à jour certains positionnements qui impacteraient cette réticence des aidants conjoints : elle varie en fonction de la représentation qu'ils ont du mariage, de leur positionnement en tant que garant de l'identité du malade, de leur réponse à ce qu'ils perçoivent comme étant des attentes extérieures, et de la satisfaction qu'ils tirent de leur accompagnement. Ces résultats attestent bien d'un phénomène, pourtant déjà évoqué par quelques chercheurs et surtout très relayé par les professionnels, mais encore peu étudié en France : les aidants sont réticents lorsqu'il s'agit de faire appel à une aide extérieure. Bien au-delà, ils nous poussent à reconsidérer l'aide apportée aux aidants, en ré-atttribuant une place à chacun des acteurs de la triade aidant-aidé-patient et en changeant notre regard sur la maladie, ainsi que sur ce phénomène de réticence qui finalement, n'est peut-être qu'un passage obligé, dans l'accompagnement d'un conjoint malade. / The burnout of the caregivers of patients suffering Alzheimer disease - and particularly amongst them the spouses - shall not to be demonstrated anymore and the Alzheimer's plan 2008-2012 finally confirmed the recent attention granted to the caregivers. However, if the assistance to the caregivers is shown as a necessity, the demand remains below the estimated needs.Thirty-one assisting spouses whose partners were still at home - for twenty of them - or already placed in an institution - for the other eleven - have been met. An open questions directive interview was conducted. A content analysis allowed us to reveal certain position that affect such resistance to external services: it is even more stronger than spouses consider that the marital bond generates the duty of assistance, that they position themselves as guardians of the patient's identity, that they have the feeling to meet social and familial expectations and that the accompaniment bring them the sense of significant accomplishment. In addition, a gender difference of the caregiver was observed: women are significantly more reluctant than men to have recourse to assistance services.These results clearly show a phenomenon, already mentioned by a couple of workers and relayed by professionals, but still very few studied in France: the spouses caregivers are reluctant when it comes to request an external help. Beyond, they lead us to reconsider the assistance granted to caregivers by re-assigning its place to each of the triad caregiver-aided-professional and by changing our perception of the disease, as well as on this phenomenon of reluctance which, eventually, may be a necessary step in accompanying the ailing spouse.

La maladie thromboembolique veineuse (MTEV) résulte de l’interaction entre des facteurs environnementaux et génétiques. Cinq anomalies constitutionnelles constituent le bilan de thrombophilie (BT) : les déficits en AT, PC et PS, le facteur V Leiden et la mutation de la prothrombine. Seule la moitié des déficits « présumés » en PS trouvent une explication moléculaire. Dans le premier article, seuls les patients présentant une mutation délétère du gène de la PS (PROS1) étaient à risque de MTEV. Seuls des taux <30%, permettaient de dépister les mutations délétères. La mutation Heerlen située sur PROS1 est réputée neutre. Dans le second article, la mutation Heerlen était associée à un risque de MTEV de 6,57. De récentes études ont identifié une trentaine de polymorphismes associés à la MTEV. Cependant, leur impact dans les familles présentant un facteur biologique de risque est méconnu. De même, l’impact de facteurs environnementaux tels que l’obésité et le tabagisme est mal évalué dans ces familles. Dans le troisième article, la prise en compte de 5 facteurs de risque fréquents à effet faible (obésité, tabac, groupe sanguin et deux polymorphismes situés sur F11 et FGG) en complément du dépistage de l’anomalie familiale permettait de mieux caractériser le risque individuel. Nous avons testé la même stratégie dans une population spécifique de femmes sous contraceptifs oraux combinés (4ème article). Trois facteurs de risque fréquents (groupe sanguin, obésité et un polymorphisme de F11) étaient associés à un OR de 13 lorsqu’ils étaient combinés. Au total, la prise en compte de facteurs de risque fréquents à effet faible, permettait une meilleure évaluation du risque individuel. / Venous thromboembolism (VT) results from the interaction between environmental and genetic factors. Five inherited hemostatic defects are part of the thrombophilia screening (TS): AT, PC and PS deficiencies, factor V Leiden and prothrombin mutation. A molecular defect is identified in only half of assumed PS deficiencies. In the first article, only detrimental mutations (DM) located on PROS1 (PS gene) increased VT risk. Only free PS levels below 30% enabled the identification of DM. PS Heerlen mutation located within PROS1 has been considered neutral for a long time. In the second article, the association between PS Heerlen and VT has been tested in a sample of 4173 patients with VT history and 5970 healthy individuals. PS Heerlen was associated with a 6.57 increased risk of VT. Recent genome wide association studies identified nearly 30 polymorphisms associated with VT. However, the impact of such polymorphisms in families with known defects is uncertain. We therefore tested in a third article the association between 11 selected polymorphisms, obesity, smoking and VT in 651 families with known thrombophilia. Considering 5 common risk factors (obesity, smoking, ABO blood group, two polymorphisms located on FGG and F11) together with the TS resulted in a better assessment of VT risk in individuals from families with thrombophilia. We then applied the same strategy in a sample of women using combined oral contraceptives. Three common risk factors (non-O blood groups, obesity and a polymorphism located on F11), when combined, were associated with a 13 OR. In conclusion, considering common risk factors improved the individual assessment of VT risk.

Compte tenu de l’ampleur des maladies chroniques et de leur répercussion économique sur la société française, l’Éducation thérapeutique du patient (ÉTP) est devenue incontournable. Cependant, la place des savoirs expérientiels revendiquée par les patients réinterroge le pouvoir professionnel des soignants. Notre recherche est descriptive et intègre une approche quasi-experimentale. Il s’agit d’étudier l’influence des stratégies hétérorégulatives mises en œuvre par les infirmières en activité d’ÉTP sur l’apprentissage des personnes adultes atteintes de maladie chronique à autoréguler leur santé-dans-la maladie. Nous avons créé un dispositif de formation qui repose sur une triangulation théorique entre la théorie sociocognitive de Bandura (2003) et plus précisément les sources d’activation du sentiment d’efficacité personnel (SEP), un construit issue des sciences infirmières qu’est la santé-dans-la-maladie (Ellefsen, 2010) et une approche en soins infirmiers fondée sur les forces (Gottlieb et Gottlieb, 2014) mettant un fort accent sur le partenariat de collaboration soignés-soignants. Nos groupes témoins (GT) et expérimentaux (GE) ont été composés de dyades d’infirmières et de patients atteins de diabète de type 2, en atelier d’ÉTP sur le thème de l’hypoglycémie et ce, dans deux Centres hospitaliers universitaires (CHU) différents. Ce sont au total huit infirmières et trente patients qui ont été investigués. Le GT est constitué de quatre infirmières ayant chacune un groupe de patients et il en est de même pour le GE. Nous avions un GT et un GE dans chacun des CHU. Nos outils de recueil de données identiques pour les deux groupes sont : une échelle psychométrique créée par nos soins et vérifiée statistiquement, destinée à mesurer le SEP spécifique des patients avant la formation, de suite après la formation et à distance de la formation à un mois ; la vidéoscopie avec grille d’encodage pour observer en différé les pratiques pédagogiques des infirmières. Seules les infirmières du groupe expérimental ont été formées à notre dispositif. Les données recueillies ont subi un traitement statistique. Suite à l’analyse des résultats, nous sommes en mesure de dire qu’il existe une différence entre les pratiques pédagogiques des infirmières du GT et du GE. Les infirmières du GE ont mis en œuvre l’intégralité des sources d’activation du SEP dont le construit de santé-dans-la-maladie dans une dynamique de partenariat de collaboration et il existe un impact significatif sur les scores d’auto-efficacité des patients du GE en post-test immédiat avec maintien dans le temps à un mois. Ceci n’est pas le cas pour les patients du GT. Les infirmières du GT ont réalisé les pratiques pédagogiques qu’elles avaient l’habitude de mettre en œuvre. Les scores d’auto-efficacité des patients du GT ne connaissent pas d'évolution notable en post-test immédiat et à un mois.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative reliée à l'âge qui est caractérisée par une perte des neurones dopaminergiques dans la substance noire pars compacta (SNpc). Bien que la majorité des cas soient idiopathiques, des mutations génétiques peuvent contribuer à l'étiologie d'une forme familiale de la MP, notamment des mutations du gène *SNCA* codant pour la protéine α-synucléine (αsyn) et dans le gène *PARK2* codant pour la protéine parkine. Les corps de Lewy (CL) dans la SN sont un critère diagnostique de la MP. Ces CL sont composés d'αsyn agrégé, où une phosphorylation en sérine 129 est considérée comme étant la modification post-traductionnelle la plus prédominante. La plupart des mutations dans *PARK2* causent une perte d'activité de parkine, ce qui entraîne une dysfonction mitochondriale et un stress oxydatif, menant ainsi à une dégénérescence des neurones dopaminergiques. Cependant, l'étendue des protéinopathies αsyn et parkine reste mal caractérisée dans la SN chez les patients atteints de la MP. Mon projet de maîtrise visait donc à déterminer la teneur, la solubilité relative et le statut de phosphorylation de ces deux protéines dans des homogénats générés à partir de la SN d'une cohorte de donneurs des cliniques des troubles du mouvement de Saskatoon afin de pouvoir examiner leur potentielle implication dans la pathologie de la MP. En plus de quantifier les niveaux de catécholamines, plusieurs données cliniques sur les sujets de l'étude ont été recueillies afin de pouvoir être en mesure d'investiguer la relation entre les caractéristiques cliniques et les deux protéines. Ainsi, cette étude a permis d'établir une association de la conversion de parkine en une forme agrégée et de l'augmentation d'αsyn phosphorylé insolubles dans la SN avec la MP idiopathique, ce qui met en lumière leur implication dans la dégénérescence. / Parkinson's disease (PD) is an age-related neurodegenerative disease characterized by a loss of dopaminergic neurones in the substantia nigra pars compacta (SNpc). While the majority of cases are idiopathic, genetic mutations can contribute to the etiology of a familial form of PD, including mutations in the *SNCA* gene encoding the protein α-synuclein (αsyn) and in the *PARK2* gene encoding the parkin (*PRKN*) protein. Lewy bodies (LB) in the SN is a diagnostic criterion for PD. These LB are composed of aggregated αsyn, where the phosphorylation at serine 129 is considered to be the most predominant post-translational modification. Most *PARK2* mutations cause a loss of parkin activity, which leads to mitochondrial dysfunction and oxidative stress, thus leading to degeneration of dopaminergic neurons. However, the extent of αsyn and parkin proteinopathies remains poorly characterized in the SN of PD patients. My master's project was therefore focused on determining the content, relative solubility and phosphorylation status of these two proteins in homogenates generated from the SN of a cohort of donors from the Movement disorder clinics in Saskatoon in order to be able to examine their potential involvement in the PD pathology. In addition of quantifying the catecholamines levels, several clinical data on subjects of the study were collected in order to be able to investigate the relationship between the clinical characteristics and the two proteins. Thus, this study established an association of parkin conversion to an aggregated form and increased phosphorylated αsyn in the insoluble SN with idiopathic PD, providing new insights on their involvement in degeneration.

La maladie d'Alzheimer (MA) et l'angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) sont les deux formes les plus courantes de démence liée à l'âge qui partagent de nombreuses caractéristiques moléculaires, notamment l'accumulation de bêta-amyloïde (Aβ) dans les parois des vaisseaux sanguins cérébraux. Les cellules du système immunitaire inné, telles que les monocytes patrouilleurs, sont capables de surveiller les vaisseaux sanguins cérébraux et de phagocyter la bêta-amyloïde vasculaire ainsi que d'autres substances. Les monocytes patrouilleurs sont devenus une cible thérapeutique dans la MA, et leur phagocytose de l'Aβ permettrait une redistribution à l'équilibre entre le parenchyme et les espaces périvasculaires et vasculaires, ce qui réduirait ensuite la charge dans le parenchyme. Des recherches antérieures ont démontré que les monocytes peuvent être convertis du phénotype inflammatoire au phénotype de patrouille en utilisant la liaison du MDP à NOD2 (Lessard et al., 2017). Nous émettons l'hypothèse que le développement d'analogues de la MDP ayant des effets immunomodulateurs similaires à ceux de la MDP pourrait conduire à un médicament préventif dans la MA. Nous avons utilisé les lignées cellulaires HEK-Blue NOD2 et HEK-Blue TLR2 pour détecter les analogues qui se lient à NOD2. Nous avons également utilisé le test MTS sur des PBMC et des cellules HepG2 pour évaluer la viabilité cellulaire et la cytométrie perlée pour caractériser les cytokines et les interférons libérés par les cellules exposées aux analogues du MDP. Nous avons effectué des tests de phagocytose pour évaluer si les analogues du MDP modifiaient le taux de phagocytose par les monocytes. De plus, nous avons effectué des tests in vivo sur des souris WT pour évaluer si les analogues de la MDP pouvaient provoquer des changements phénotypiques dans les monocytes et si ces changements phénotypiques se produisaient chez les souris NOD2 KO. Les analogues de la MDP ont le potentiel de devenir un médicament préventif de la MA en augmentant la phagocytose de l'Aβ et en diminuant l'Aβ vasculaire. D'autres recherches sont nécessaires pour mieux comprendre le rôle exact des monocytes patrouillant dans la MA.

La maladie osseuse de Paget (MOP) a changé de visage au cours des dernières années, augmentant le nombre d’individus atteints qui demeurent asymptomatiques. Étant donné le risque élevé de développer un ostéosarcome associé avec la MOP, cette maladie est une contre-indication à la prescription d’agents ostéoformateurs. Avec l’apparition prochaine de nouveaux agents ostéoformateurs pour le traitement de l’ostéoporose, il devient crucial de pouvoir dépister de façon fiable la présence de la MOP. Les objectifs de ce projet étaient (1) de mettre au point un test plus sensible permettant de détecter et d’évaluer la fréquence des mutations post-zygotiques SQSTM1/P392L chez les patients pagétiques, (2) de développer un test génétique de dépistage de la MOP incluant les mutations germinales et post-zygotiques dans SQSTM1, (3) et d’évaluer les performances diagnostiques de ce test intégré avec des marqueurs biochimiques dans une signature moléculaire spécifique à la maladie. Une technique de PCR sensible utilisant un acide nucléique bloqué (LNA) spécifique à la mutation SQSTM1/P392L a été développée, puis la présence de cette mutation a été recherchée dans les cohortes disponibles au laboratoire et dans différents tissus. Ensuite, le développement de la signature moléculaire a utilisé les données génotypiques et biochimiques disponibles dans les cohortes du laboratoire, puis des régressions logistiques ont été effectuées afin de déterminer la combinaison de marqueurs ayant la meilleure capacité à identifier correctement les patients avec la MOP. Des mutations post-zygotiques SQSTM1/P392L étaient présentes chez 4,8% des patients pagétiques, et 1,4% des individus sains dans les populations étudiées, cette mutation post-zygotique étant restreinte à la lignée monocytaire. Deux tests moléculaires sous forme d’algorithme en deux étapes ont ensuite été proposés. D’une part, un algorithme génétique pur pourrait être utilisé : des mutations germinales dans le gène SQSTM1 devraient d’abord être recherchées, et si elles sont absentes, le score génétique basé sur la combinaison de cinq marqueurs génétiques développée dans ce projet devrait être calculé. Cet algorithme génétique avait une sensibilité égale à 83,61% et une spécificité égale à 51,03% dans les cohortes étudiées. D’autre part, un algorithme génétique et biochimique pourrait être proposé: des mutations germinales dans le gène SQSTM1 devraient d’abord être recherchées, et si elles sont absentes, le score combiné basé sur la combinaison des marqueurs génétiques et biochimiques développée dans ce projet devrait être calculé. Dans les populations étudiées, cet algorithme avait une sensibilité égale à 93,88% et une spécificité égale à 54,00%. La découverte des mutations post-zygotiques confirme l’existence d’un spectre mutationnel de SQSTM1 dans la MOP et pourrait expliquer en partie son caractère focal. Ces résultats ont par la suite permis de développer deux tests moléculaires capables de dépister la MOP de façon plus fiable que les biomarqueurs actuellement disponibles en pratique clinique. / Paget’s disease of bone (PDB) has changed in recent years, increasing the number of affected individuals who remain asymptomatic. Given the high risk of developing an osteosarcoma associated with PDB, this disease is a contraindication to the prescription of bone anabolic agents. With the incoming introduction of new bone anabolic agents indicated for osteoporosis treatment, it will be crucial to screen accurately for the presence of PDB. The objectives of this project were (1) to develop a more sensitive test to detect and assess the frequency of SQSTM1/P392L post-zygotic mutations in pagetic patients, (2) to develop a genetic test of PDB, including germinal and post-zygotic SQSTM1 mutations, (3) and to assess the diagnostic performance of this test integrated with bone biomarkers in a molecular signature of PDB. A sensitive PCR method using a locked nucleic acid (LNA) specific to the SQSTM1/P392L mutation was developed, and the presence of this mutation was investigated in the cohorts available in the laboratory, and in different tissues. Then, the development of the molecular signature used genotypic and biochemical data available in the laboratory, and logistic regressions were performed to determine the combination of markers with the best ability to correctly identify PDB patients. SQSTM1/P392L post-zygotic mutations were present in 4.8% of pagetic patients, and in 1.4% of healthy individuals in the population studied, this mutation being restricted to the monocytic lineage. Two molecular tests relying on a two steps algorithm were then developed. Firstly, a pure genetic algorithm could be proposed: a screen in the SQSTM1 gene should first be performed to search for disease-causing germinal mutations, and if negative, the genetic score based on a combination of the five SNPs developed in this study should be calculated. In the populations studied, this genetic algorithm had a sensitivity of 83.61% and a specificity of 51.03%. On the other hand, a genetic and biochemical algorithm could be used: a screen in the SQSTM1 gene should first be performed to search for disease-causing germinal mutations, and if negative, the combined score based on a combination integrating both genetic and biochemical markers developed in this study should be calculated. This genetic algorithm had a sensitivity of 83.61% and a specificity of 51.03% in the populations studied. The presence of post-zygotic mutations confirms the existence of a mutational spectrum of SQSTM1 in PDB, and may explain its focal character. These results conducted to the development of two molecular tests which predicted the PDB phenotype better than bone biomarkers already available in clinical practice.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La maladie de Parkinson (MP) se caractérise par une vulnérabilité sélective des cellules nerveuses, associée à la présence dans le cerveau d'agrégats de protéines mal repliées. Ces inclusions appelées corps de Lewy (CL) ont comme composant majoritaire une protéine appelée alpha-synucléine (α-syn). Pendant la dernière décennie, plusieurs études ont démontré que l'α-syn joue un rôle central dans l'initiation de la MP. Cependant, l'impact de ces agrégats sur l'homéostasie neuronale menant à la neurodégénérescence reste encore méconnu, en partie causé par l'absence d'outils appropriés. Dans ce but, notre équipe a créé une technologie novatrice qui nous permettra d'obtenir une meilleure compréhension des mécanismes conduisant à la formation de ces souches pathologiques. Cet outil basé sur l'optobiologie permet de contrôler l'agrégation de l'α-syn sous le contrôle de la lumière (le système LIPA : Light-Inducible Protein Aggregation). Notre système a permis d'induire la formation d'inclusions stables d'α-syn avec un contrôle spatial et temporel dans des cellules vivantes. Conduisant pour la première fois, à la formation in vivo d'inclusions mimant plusieurs des caractéristiques biochimiques et neuropathologiques des corps de Lewy. In vivo, les agrégats LIPA-α-syn ont compromis la transmission nigrostriatale, induit une perte neuronale dopaminergique et une altération du comportement de type parkinsonien. Ce système constitue un outil novateur permettant de générer, visualiser et disséquer le rôle de ces agrégats protéiques dans la MP et éventuellement d'autres troubles neurodégénératifs. Ce projet de thèse consiste en la création de nouveaux modèles cellulaires et animaux de la formation des CL afin obtenir de précieuses informations sur le processus d'agrégation et de propagation de l'α-syn et leur rôle dans la pathogenèse de la MP : cette compréhension permettra de développer de nouveaux traitements curatifs efficaces dans cette maladie. / Parkinson's disease (PD) is characterized by a selective vulnerability of nerve cells associated with the presence of aggregates of misfolded proteins in the brain. These inclusions called Lewy bodies (LBs) have as a major component a protein called alpha-synuclein (α-syn). During the last decade, several studies have demonstrated that α-syn plays a central role in the pathogenesis of PD. However, the impact of these aggregates on neuronal homeostasis leading to neurodegeneration remains poorly understood, partly caused by the lack of appropriate tools. To this end, our team has created a novel technology that will allow us to gain a better understanding of the mechanisms leading to the formation of these pathological strains. This tool based on optobiology allows to control the aggregation of α-syn under the control of light (the LIPA system: Light-Inducible Protein Aggregation). Our system allowed to induce the formation of stable α-syn inclusions with spatial and temporal control in living cells. Leading for the first time, to the in vivo formation of inclusions mimicking many of the biochemical and neuropathological features of Lewy bodies. In vivo, LIPA-α-syn aggregates compromised nigrostriatal transmission, induced dopaminergic neuronal loss and altered PD-like behavior. This system provides a novel tool to generate, visualize and dissect the role of these protein aggregates in PD and possibly other neurodegenerative disorders. This thesis project consists in the creation of new cellular and animal models of LBs formation in order to obtain valuable information on the aggregation and propagation process of α-syn and their role in the pathogenesis of PD: This understanding will allow the development of new effective curative treatments in this disease.