Les récents développements dans les technologies de l'information et l'augmentation des problèmes provenant du domaine de la santé (vieillissement de la population, pénurie de personnel médical) ont fait émerger de nouveaux axes de recherche prometteurs comme l'assistance cognitive pour les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer à l'intérieur d'un habitat intelligent. Une des difficultés majeures inhérentes à ce type d'assistance est la reconnaissance des activités de la vie quotidienne (AVQ) réalisées par le patient à l'intérieur de l'habitat, qui sont déterminées par les actions effectuées par celui-ci, dans le but de prévoir son comportement afin d'identifier les différentes opportunités de le guider dans l'accomplissement de ses AVQ. Toutefois, cette situation soulève un dilemme qui n'a pas encore été pris en considération dans les travaux du domaine de la reconnaissance de plans. En effet, on peut interpréter l'observation d'une nouvelle action différente de celle attendue de deux façons opposées: soit qu'il s'agisse d'une erreur de la part du patient, soit que le patient débute une nouvelle activité, réalisée de façon entrecroisée avec l'activité en cours de réalisation. Pour résoudre cette situation paradoxale, on propose dans ce mémoire un modèle de reconnaissance hybride comme une piste de solutions. Elle consiste en une extension probabiliste d'un modèle logique basé sur la théorie des treillis et sur un formalisme d'action en logique de description, développé durant les travaux de thèse de Bruno Bouchard effectués au laboratoire DOMUS de l'Université de Sherbrooke. Le modèle logique structure le processus de reconnaissance d'activités en un raisonnement par classification des plans possibles, permettant d'extraire un certain nombre d'hypothèses sur le comportement du patient. Notre approche mixte basée sur la logique de description probabiliste, résout le problème d'équiprobabilité en privilégiant certaines hypothèses concernant son comportement. Par conséquent, cette extension minimisera l'incertitude dans la prédiction des actions futures du patient, et plus important encore, d'anticiper les différentes catégories de déviations comportementales typiques d'un patient Alzheimer. Nous avons implémenté et validé le modèle proposé à l'aide d'un ensemble de scénarios tirés de cas réels et de fréquences d'observation inspirées d'une étude effectuée sur des patients réels.

La mémoire prospective (MP), c'est-à-dire se rappeler d'effectuer une action dans le futur, se distingue de la mémoire rétrospective (MR), à savoir se souvenir d'événements passés. La MP implique deux composantes: l'une prospective qui serait associée aux fonctions exécutives (se rappeler de faire l'action au moment opportun; p.ex. en revenant du bureau) et l'autre rétrospective,en lien avec la MR (se rappeler l'action à effectuer; p.ex. acheter du lait). Dans la maladie d'Alzheimer (MA), il est reconnu que les déficits mnésiques apparaissent très tôt dans l'évolution de la démence. On sait également que ces patients présentent souvent un certain dysfonctionnement exécutif. Bien qu'il soit reconnu que la mémoire prospective est indispensable dans la vie de tous les jours (p.ex. prendre ses médicaments, éteindre le rond du poêle après utilisation, etc.), peu d'études ont été effectuées dans le domaine de la mémoire prospective chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer. L'objectif de la présente recherche est d'étudier la MP dans la maladie d'Alzheimer, afin d'examiner la contribution respective des déficits en mémoire rétrospective et au plan des fonctions exécutives dans l'émergence des troubles de mémoire prospective chez les patients. Vingt patients présentant une maladie d'Alzheimer prennent part à l'étude. Leurs résultats sont comparés à 20 participants témoins appariés selon l'âge, le sexe et la scolarité. Tous les participants de la recherche sont soumis à quatre tâches de MP. La première, la tâche des « ministres », est adaptée de l'étude de McDaniel et ses collaborateurs (1999). Ensuite, deux sous-tests du Rivermead Behavioral Memory Test (RBMT) sont administrés, soit la tâche de la sonnerie et la tâche de l'objet. Enfin, les participants effectuent la tâche de MP de l'enveloppe, adaptée de Huppert, Johnson et Nickson (2000). On administre également aux patients MA et aux participants témoins une évaluation neuropsychologique complète, incluant des tâches ciblant les déficits au niveau de la mémoire rétrospective, des fonctions exécutives, du langage et des fonctions visuo-spatiales. La plupart des patients MA échouent les· tâches de mémoire prospective. Deux sous-groupes ont donc été créés chez les patients selon leur réussite à au moins une tâche de MP. Les résultats indiquent que ces patients ne diffèrent pas quant à leur âge, leur sexe, leur niveau de scolarité et la sévérité de leur démence. Ils ne diffèrent pas non plus sur l'ensemble des variables mesurant l'intégrité des fonctions exécutives, mais une différence significative est démontrée sur les variables mesurant la mémoire rétrospective, suggérant donc l'implication majeure des déficits de MR dans la réalisation de tâches de mémoire prospective chez une population de patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Toutefois, il n'est pas exclu que les difficultés au plan des fonctions exécutives soient également impliquées dans l'émergence de déficits en MP chez ces patients. Des études de mémoire prospective qui évalueraient plus précisément l'atteinte des fonctions exécutives et seraient moins exigeantes au plan de la mémoire rétrospective seraient pertinentes afin de mieux comprendre les processus impliqués dans la mémoire prospective chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

La forme familiale de la maladie d’Alzheimer (FAD) est une pathologie agressive touchant des personnes d’âge moyen. Dans 60% des cas, elle se développe suite à une mutation du gène codant pour PS1, une aspartyl-protéase connue pour sa participation dans la voie amyloïdogénique. Parmi les 221 mutations recensées chez différents patients, certaines n’induisent pas l’amyloïdopathie caractéristique de la pathologie d’Alzheimer. Une telle observation nous a amené à nous questionner sur le rôle de PS1 dans une voie concomitante à la cascade amyloïde, dont le débalancement induirait la FAD. Afin de répondre à cette problématique, nous avons effectué un criblage par double hybride en levure utilisant les protéines PS1 WT et PS1∆9. Celui-ci a permit d’identifier de nouveaux partenaires de PS1, et la caractérisation de leurs fonctions biochimiques à amener l’élaboration de nouvelles hypothèses sur le mécanisme de mise en place de la FAD chez des personnes possédant une mutation de PS1. / Familial Alzheimer disease (FAD) is an aggressive pathology affecting middle-aged persons. In 60% of cases, it occurs following a mutation in the PS1 gene, an aspartyl-protease known for its involvement in the amyloidogenic pathway. Among the 221 mutations identified in different patients, some do not induce the characteristic amyloidopathy of Alzheimer's disease. This observation led to hypothesize a role for PS1 beside the amyloid cascade, which imbalance would lead to FAD. To address this issue, we performed a yeast two-hybrid screening using the PS1 WT and PS1Δ9 proteins. This allowed the identification of new partners of PS1, and the characterization of their biochemical functions led us to make further assumptions on the mechanics in which way FAD is developing in people who carry a mutation of PS1.

La maladie d'Alzheimer (MA) et les troubles neurocognitifs associés représentent l'un des plus grands défis de santé publique de notre époque. Le développement de tests de dépistage cognitifs et de différents outils diagnostics tels que l'imagerie structurelle ont permis d'améliorer le dépistage et le diagnostic de la MA. Néanmoins, il est maintenant bien reconnu que la MA peut se présenter de façon atypique, par des déficits initialement isolés aux sphères langagières, visuospatiales ou comportementales, avec préservation relative de la mémoire. Le diagnostic différentiel des troubles neurocognitifs s'est aussi élargi pour inclure les différentes variantes cliniques de la démence frontotemporale (DFT), des syndromes parkinsoniens atypiques, etc. La reconnaissance et le diagnostic de ces troubles neurocognitifs sont actuellement sous-optimaux, entraînant des délais de diagnostic et de traitement. Différents outils diagnostics ont été développés pour améliorer le dépistage de ces troubles neurocognitifs atypiques en clinique de mémoire académique. Les objectifs de ce travail doctoral sont d' : 1. Améliorer notre compréhension et caractérisation des variantes non amnésiques de la MA. 2. Optimiser l'utilisation et l'interprétation d'outils diagnostiques pour améliorer le diagnostic des troubles neurocognitifs atypiques. Ce travail doctoral s'articule autour de deux objectifs, six études principales et dix publications additionnelles. Objectif 1 : Améliorer notre compréhension et la caractérisation des variantes non amnésiques de la MA. - Étude 1 : Revue systématique de la littérature sur les variantes non amnésiques de la MA et des causes de sa variabilité clinique anatomique. - Étude 2 : Étude rétrospective sur le profil clinique anatomique de la MA frontale. - Étude 3 : Étude multicentrique sur la caractérisation de l'aphasie primaire progressive liée à la MA. Objectif 2 : Optimiser l'utilisation et l'interprétation d'outils diagnostics pour améliorer le diagnostic des troubles neurocognitifs atypiques. - Étude 4 : Interprétation d'un hypométabolisme du gyrus cingulaire postérieur à la TEP-FDG dans les variantes non mnésiques de la MA. - Étude 5 : Méta-analyse sur la valeur prédictive positive et la valeur prédictive négative de la TEP amyloïde. - Étude 6 : Impact de l'analyse des biomarqueurs Alzheimer dans le LCR sur le diagnostic des troubles neurocognitifs en clinique de mémoire.

Thèse en cotutelle :Université Laval, Québec, Canada, Philosophiæ doctor (Ph. D.) et Université de Bordeaux, Talence, France

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La maladie d'Alzheimer (MA) est un trouble neurodégénératif associé à l'accumulation de plaques extracellulaires fibrillaires de bêta-amyloïde (Aß) et à l'hyperphosphorylation intracellulaire de tau formant des enchevêtrements neurofibrillaires. Décrite en 1906 par le Dr Alois Alzheimer, cette maladie est de cause inconnue, bien que certains facteurs de risque, dont le vieillissement, ont été identifiés. Pendant plusieurs décennies, les chercheurs ont avancé l'hypothèse de la "cascade amyloïde", suggérant que la bêta-amyloïde était la principale cause des symptômes cliniques observés. Ces derniers comprennent la réduction du métabolisme des lipides et du glucose, ainsi qu'un déclin cognitif progressif, causé notamment par une atrophie cérébrale importante et une perte synaptique. Cependant, avec le développement progressif des technologies de pointe, ainsi que les études d'association pangénomique, les efforts pour découvrir les mécanismes à l'origine de la pathologie de la MA se sont orientés vers les cellules gliales. La microglie et les astrocytes sont essentiels au maintien de l'homéostasie du cerveau, notamment par le biais du soutien neuronal et métabolique. Des études d'association pangénomique ont mis en évidence des variantes génétiques microgliales et astrocytaires liées à un risque accru de développer la MA à début tardif. Cependant, l'étude du rôle des cellules gliales dans la MA reste difficile en raison de la grande hétérogénéité des états gliaux observés dans la pathologie de la MA et associés à la pathogenèse de la maladie. Des études antérieures notamment réalisées dans mon laboratoire ont décrit des cellules denses aux électrons ou "sombres" en utilisant la microscopie électronique dans divers modèles murins de pathologies et dans des échantillons post-mortem de cerveau humain. Mes travaux ont cherché à mieux comprendre l'hétérogénéité ultrastructurelle de la microglie et des astrocytes dans l'hippocampe ventral, une région fortement touchée par les signes pathologiques de la maladie d'Alzheimer, dans un modèle murin âgé de cette pathologie, afin de contribuer au développement futur de nouvelles thérapies. La présence de microglie sombre s'est avérée être spécifiquement associée aux plaques Aß et aux neurites dystrophiques. La microglie sombre, semblable àla microglie typique (ou non-sombre) à proximité des plaques Aß, présentait plusieurs signes associés au stress cellulaire, notamment un réticulum endoplasmique dilaté et des mitochondries altérées. Ces cellules sombres contactaient beaucoup moins de synapses, d'axones myélinisés et d'éléments vasculaires que les microglies typiques, mais interagissaient beaucoup plus avec les neurites dystrophiques. De plus, nous avons découvert dans les microglies sombres la présence de granules de glycogène, un stockage de glucides précédemment observé dans les astrocytes et, dans une moindre mesure, dans les neurones. Ces résultats mettent en évidence un état microglial associé aux plaques Aß et aux neurites dystrophiques qui possède un métabolisme altéré. Nous avons ensuite étudié les altérations ultra structurelles des astrocytes typiques situés loin et à proximité des plaques Aß et des neurites dystrophiques dans le même modèle de souris âgées de la pathologie de la MA. Nous avons constaté que les astrocytes typiques situés à proximité des plaques Aß possédaient plus souvent des granules de glycogène, ainsi qu'une augmentation de la prévalence de phagosomes et de contacts directs avec les éléments synaptiques par rapport aux astrocytes typiques chez des souris témoins. Nous avons également caractérisé le contenu intracellulaire et la distribution d'un état astrocytaire sombre, notamment observé dans des modèles murins de lésions cérébrales. Contrairement aux microglies sombres, les astrocytes sombres sont observés dans la pathologie de la MA et chez les souris témoins à part égale. Ces cellules sont immunopositives pour le marqueur astrocytaire GFAP (protéine acide fibrillaire gliale) et peuvent internaliser à la fois la protéine Aß fibrillaire et les neurites dystrophiques. Ainsi, nous avons caractérisé un état astrocytaire dans la pathologie de la MA âgée et nous avons fourni de nouvelles informations sur les altérations des astrocytes typiques en fonction de leur proximité aux plaques Aß. Dans l'ensemble, mes études fournissent une caractérisation ultrastructurale approfondie des cellules gliales dans un modèle animal âgé de la pathologie de la MA, notamment par le biais du développement de nouvelles méthodes d'analyse de densité utilisant l'ultrastructure des cellules. Ce travail met en évidence des cibles thérapeutiques potentielles ciblant les cellules gliales, en raison de la forte présence de changements cellulaires et métaboliques observés dans ces cellules à proximité des plaques Aß. / Alzheimer's disease (AD), the most common type of dementia, is a neurodegenerative disorder associated with the accumulation of extracellular fibrillar amyloid beta (Aß) plaques and intracellular hyperphosphorylation of tau aggregating into neurofibrillary tangles (NFT). First described in 1906 by Dr Alois Alzheimer, the causes of the disease remains unknown, although certain risk factors, including aging, were identified. For several decades, researchers brought forth the "amyloid cascade" hypothesis, suggesting that Aß was the leading cause of the clinical symptoms observed. The latter include early signs of the disease such as reduced lipid and glucose metabolism, as well as progressive cognitive decline, caused notably by significant brain atrophy and synaptic loss. However, with the improvement and development of state-of-the-art technologies, alongside genome-wide association studies (GWAS), recent efforts to uncover the mechanisms behind AD pathology have shifted towards glial cells. Microglia, the resident immune cell of the central nervous system (CNS), and astrocytes, are crucial to maintain brain homeostasis, notably through neuronal and metabolic support as well as synaptic plasticity. GWAS studies have uncovered microglial and astrocytic gene variants linked with an increased risk of developing late-onset AD. However, investigating the role of glial cells in AD remains challenging due to the highly heterogeneous glial states observed in AD pathology and associated with the pathogenesis of the disease (e.g., clearance of Aß, dystrophic neurites). Previous studies described electron-dense or "dark" cells using electron microscopy in various mouse model of pathologies, including dark microglia (DM) in a middle-aged mouse model of AD pathology, and in human post-mortem brain samples. Here, my work aimed to provide further insights into the ultrastructural alterations and heterogeneity of microglia and astrocytes in the ventral hippocampus, a region highly affected by pathological signs of AD, in an aged mouse model of AD pathology, to ultimately aid in the development of future therapeutic targets. Dark microglia were shown to be restricted to nearby Aß plaques and dystrophic neurites, with no to little DM found far from Aß plaques and in the age-matched control mice. Dark microglia, similar to typical (non-dark) microglia near Aß plaques, possessed several signs associated with cellular stress, including dilated endoplasmic reticulum and altered mitochondria. The dark cells contacted fewer synapses, myelinated axons and vascular elements compared to the non-dark cells, yet interacted far more with dystrophic neurites. In addition, we uncovered for the first time in microglia the presence of glycogen granules, a carbohydrate storage previously observed in astrocytes and to a lesser extent, in neurons. The results highlight a microglial state associated with Aß plaques and dystrophic neurites that possesses an altered metabolism. We next investigated the ultrastructural alterations of typical astrocytes far and near Aß plaques and dystrophic neurites in the same aged mouse model of AD pathology compared to age-matched control mice. We found that typical astrocytes near Aß plaques more regularly possessed glycogen granules, as well as an increase in the number of phagosomes combined and an increase in direct contact with synaptic elements compared to typical astrocytes in control mice. We further characterized the intracellular content and distribution of a dark astrocytic state, previously observed in mouse models of pathology such as brain injury. Unlike dark microglia, dark astrocytes are not restricted to nearby Aß plaques and are equally observed in AD pathology and in control mice. These cells are positive for the astrocytic marker glial fibrillary acidic protein (GFAP) and can internalize both fibrillar Aß and dystrophic neurites. Overall, we characterized a unique astrocytic state in aged AD pathology, as well as provided insights into the varying alterations of typical astrocytes based on their proximity to Aß plaques. Overall, my research work provides an in-depth ultrastructural characterization of glial cells in an aged mouse model of AD pathology, which includes the development of a novel density analysis method using the unique ultrastructure of dark glial cells. This work uncovers potential therapeutic targets due to the high presence of cellular and metabolic changes observed in glial cells near Aß plaques.

La maladie d'Alzheimer (MA) est la première cause de démence parmi la population âgée, qui atteint plus de 700 000 Canadiens et environ 55 millions de personnes dans le monde. Il s'agit d'une maladie neurodégénérative caractérisée par un déclin progressif de la mémoire et autres fonctions cognitives. Au niveau neuropathologique, la MA se caractérise par l'accumulation et l'agrégation aberrantes de deux protéines : l'amyloïde beta (Aβ), un peptide issu du clivage amyloïdogénique de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP), et la protéine Tau hyperphosphorylée. Jusqu'à récemment, les traitements pharmacologiques de la MA ciblaient uniquement les symptômes cognitifs et comportementaux, sans s'attaquer à la pathologie sous-jacente. Toutefois, de plus en plus d'évidences suggèrent que la phosphorylation joue un rôle crucial sur ces deux protéines, notamment sur leur accumulation, leur agrégation, et leur neurotoxicité. En effet, la phosphorylation anormale d'APP semblerait favoriser son clivage amyloïdogénique, conduisant à la production, l'accumulation et l'agrégation d'Aβ subséquentes. De même, l'hyperphosphorylation de Tau entraîne une déstabilisation des microtubules, ainsi que l'accumulation et l'agrégation de la protéine. Ainsi, les kinases responsables de la phosphorylation d'APP et de Tau pourraient constituer une cible pour le traitement de la maladie d'Alzheimer et des maladies apparentées. Dans cette thèse, nous avons cherché à étudier le rôle de la Polo-like kinase 2 (PLK2), membre d'une famille conservée de kinases à sérine/thréonine associées au cycle cellulaire, dans la pathogenèse et le traitement de la MA. Divers laboratoires, dont le nôtre, ont reporté une accumulation anormale de la PLK2 dans le cerveau de patients et de modèles animaux de la MA. De plus, des études ont suggéré une phosphorylation directe d'APP par la PLK2, ou encore un lien entre des polymorphismes de PLK2 et le risque de développer la maladie. D'autres observations ont révélé une colocalisation de PLK2 avec la protéine Tau hyperphosphorylée. Mis ensemble, ces résultats indiquent que l'accumulation et l'activité anormales de la PLK2 dans le cerveau pourraient entraîner la phosphorylation d'APP et Tau, aggravant ainsi leur accumulation et agrégation, et la dégénérescence neuronale subséquente. Nous suggérons donc que l'inhibition de l'activité kinase de la PLK2 pourrait réduire les pathologies Aβ et Tau, représentant ainsi une potentielle stratégie pour le traitement de la MA. Dans un premier temps, nous avons étudié l'impact de la surexpression et de l'inhibition de la PLK2 en culture cellulaire. Nos résultats ont confirmé que la PLK2 module les niveaux d'expression et de phosphorylation des protéines APP et Tau de manière activité-dépendante dans des cellules HEK293T transfectées. Notre objectif suivant a consisté à évaluer l'efficacité de l'inhibition pharmacologique de la PLK2, pour atténuer la progression de la maladie, dans différents modèles murins transgéniques de la MA. Dans notre première étude, nous avons examiné l'impact d'un traitement transitoire avec un inhibiteur de la PLK2 hautement sélectif et capable de pénétrer la barrière hématoencéphalique, appelé PLK2i #37, chez des souris 3xTg-AD mâles et femelles. Ce modèle murin est un modèle triple transgénique présentant à la fois les pathologies Aβ et Tau humaines. Dans notre seconde étude, nous avons examiné l'effet d'un traitement chronique avec l'inhibiteur PLK2i #37 chez des souris APP/PS1 mâles et femelles. Ce modèle murin transgénique présente, quant-à-lui, uniquement la pathologie humaine Aβ. Nos résultats ont révélé que le traitement atténuait certains déficits cognitifs dans les deux modèles de souris, et ceci dépendamment du sexe des animaux. Au niveau neuropathologique, chez les souris 3xTg-AD mâles, le traitement a réduit la pathologie Tau et a augmenté les niveaux de protéines synaptiques, sans affecter l'accumulation ou le dépôt d'Aβ dans aucun des deux modèles. Toutefois, de manière paradoxale, les femelles 3xTgAD et APP/PS1 traitées présentaient des pathologies Tau et Aβ exacerbées, respectivement. Dans l'ensemble, nos résultats démontrent que l'inhibition pharmacologique de l'activité kinase de la PLK2 réduit le déclin cognitif et module des composantes clés de la neuropathologie de la MA. Les effets controversés observés au niveau cellulaire et moléculaire suggèrent la nécessité d'étudier plus en profondeur les mécanismes exacts de son potentiel thérapeutique. En outre, nos études mettent en avant la nécessité de prendre en compte les différences liées au génotype et au sexe lors de l'évaluation de traitements de la MA. / Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia in the aged population, estimated to affect more than 700 000 Canadians and over 55 million people worldwide. This progressive neurodegenerative disorder manifests in the form of memory impairment and cognitive decline. Neuropathologically, AD is characterized by the aberrant accumulation and aggregation of two proteins: amyloid β (Aβ), a peptide derived from the amyloidogenic cleavage of the amyloid precursor protein (APP), and hyperphosphorylated Tau. Until recently, pharmacological treatments for AD mainly targeted cognitive and behavioral symptoms without addressing the underlying disease pathology. However, accumulating evidence indicates that phosphorylation plays a crucial role in the accumulation, deposition, and associated neurotoxicity of these two proteins. In fact, abnormal phosphorylation of APP seems to promote its amyloidogenic processing and the subsequent production, accumulation, and aggregation of Aβ. In parallel, Tau hyperphosphorylation results in the destabilization of microtubules and the protein accumulation and aggregation. Therefore, the natural kinases responsible for APP and Tau phosphorylation may represent a viable diseasemodifying target for the treatment of AD and related dementia. The present thesis sought to investigate the role of Polo-like kinase 2 (PLK2), a member of a conserved cell cycle-related serine/threonine kinase family, in the pathogenesis and treatment of AD. Our laboratory and others previously reported an abnormal accumulation of PLK2 in the brains of patients and animal models of AD. This finding aligns with in vitro and in vivo evidence suggesting a direct interaction and phosphorylation of APP by PLK2, in addition to reports of a direct link between PLK2 polymorphisms and AD risk. Other studies revealed co-localization of PLK2 with hyperphosphorylated Tau. Taken together, these findings suggest that the abnormal accumulation and activity of PLK2 in the brain may result in APP and Tau phosphorylation, subsequently exacerbating Aβ and Tau accumulation and deposition, and neuronal degeneration. Therefore, we hypothesized that inhibition of PLK2 kinase activity may reduce Aβ and Tau pathologies, representing a potential strategy for the treatment of AD. Initially, we investigated the impact of PLK2 overexpression and inhibition in cell-based assays. Our results confirmed that PLK2 modulates APP and Tau protein expression and phosphorylation levels in a kinase activity-dependent manner in transfected HEK-293T cells. Our subsequent objective was to evaluate the effectiveness of pharmacological inhibition of PLK2 in mitigating disease progression in different transgenic mouse models of AD. In our initial study, we investigated the impact of transient treatment with a potent, highly selective, and brain-penetrant PLK2 inhibitor, designated PLK2i #37, in male and female 3xTg-AD mice, a triple transgenic model exhibiting both human Aβ and Tau pathologies. In our second study, we examined the effect of chronic treatment with PLK2i #37 in male and female APP/PS1 mice, a transgenic model only displaying human Aβ pathology. Our findings revealed that treatment with PLK2i #37 mitigated certain cognitive deficits in both models, albeit in a sex-dependent manner. Intriguingly, at the neuropathological level, treated 3xTgAD and APP/PS1 females presented with exacerbated Tau and Aβ pathologies, respectively. Conversely, in male 3xTg-AD mice, the treatment reduced Tau burden and increased synaptic protein content, without affecting Aβ accumulation or deposition in either model. Overall, our findings demonstrated that pharmacological inhibition of PLK2 kinase activity reduces cognitive decline and modulates key components of AD neuropathology. The conflicting effects observed at the cellular and molecular level suggest the need to further investigate the exact mechanisms of its therapeutic potential. Furthermore, our studies also highlight the need to account for genotypeand sex-related differences when evaluating AD treatments.

Pas de résumé fourni / No summary available

L'épuisement des aidants de proche atteints de maladie d'Alzheimer - et parmi eux plus particulièrement les conjoints - n'est plus à démontrer et le plan Alzheimer 2008-2012 a définitivement signé la récente prise en considération des accompagnants. Néanmoins, si l'aide aux aidants apparaît comme une nécessité, la demande reste en deçà de l'estimation des besoins. Cette étude porte donc sur la réticence des aidants conjoints à solliciter une aide extérieure.Trente-et-un accompagnants dont le proche est encore au domicile - pour vingt d'entre eux - ou institutionnalisé - c'est le cas pour les onze autres - ont été rencontrés. L'analyse de contenu des entretiens directifs à questions ouvertes, ont permis de mettre à jour certains positionnements qui impacteraient cette réticence des aidants conjoints : elle varie en fonction de la représentation qu'ils ont du mariage, de leur positionnement en tant que garant de l'identité du malade, de leur réponse à ce qu'ils perçoivent comme étant des attentes extérieures, et de la satisfaction qu'ils tirent de leur accompagnement. Ces résultats attestent bien d'un phénomène, pourtant déjà évoqué par quelques chercheurs et surtout très relayé par les professionnels, mais encore peu étudié en France : les aidants sont réticents lorsqu'il s'agit de faire appel à une aide extérieure. Bien au-delà, ils nous poussent à reconsidérer l'aide apportée aux aidants, en ré-atttribuant une place à chacun des acteurs de la triade aidant-aidé-patient et en changeant notre regard sur la maladie, ainsi que sur ce phénomène de réticence qui finalement, n'est peut-être qu'un passage obligé, dans l'accompagnement d'un conjoint malade. / The burnout of the caregivers of patients suffering Alzheimer disease - and particularly amongst them the spouses - shall not to be demonstrated anymore and the Alzheimer's plan 2008-2012 finally confirmed the recent attention granted to the caregivers. However, if the assistance to the caregivers is shown as a necessity, the demand remains below the estimated needs.Thirty-one assisting spouses whose partners were still at home - for twenty of them - or already placed in an institution - for the other eleven - have been met. An open questions directive interview was conducted. A content analysis allowed us to reveal certain position that affect such resistance to external services: it is even more stronger than spouses consider that the marital bond generates the duty of assistance, that they position themselves as guardians of the patient's identity, that they have the feeling to meet social and familial expectations and that the accompaniment bring them the sense of significant accomplishment. In addition, a gender difference of the caregiver was observed: women are significantly more reluctant than men to have recourse to assistance services.These results clearly show a phenomenon, already mentioned by a couple of workers and relayed by professionals, but still very few studied in France: the spouses caregivers are reluctant when it comes to request an external help. Beyond, they lead us to reconsider the assistance granted to caregivers by re-assigning its place to each of the triad caregiver-aided-professional and by changing our perception of the disease, as well as on this phenomenon of reluctance which, eventually, may be a necessary step in accompanying the ailing spouse.

La maladie d'Alzheimer (MA) et l'angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) sont les deux formes les plus courantes de démence liée à l'âge qui partagent de nombreuses caractéristiques moléculaires, notamment l'accumulation de bêta-amyloïde (Aβ) dans les parois des vaisseaux sanguins cérébraux. Les cellules du système immunitaire inné, telles que les monocytes patrouilleurs, sont capables de surveiller les vaisseaux sanguins cérébraux et de phagocyter la bêta-amyloïde vasculaire ainsi que d'autres substances. Les monocytes patrouilleurs sont devenus une cible thérapeutique dans la MA, et leur phagocytose de l'Aβ permettrait une redistribution à l'équilibre entre le parenchyme et les espaces périvasculaires et vasculaires, ce qui réduirait ensuite la charge dans le parenchyme. Des recherches antérieures ont démontré que les monocytes peuvent être convertis du phénotype inflammatoire au phénotype de patrouille en utilisant la liaison du MDP à NOD2 (Lessard et al., 2017). Nous émettons l'hypothèse que le développement d'analogues de la MDP ayant des effets immunomodulateurs similaires à ceux de la MDP pourrait conduire à un médicament préventif dans la MA. Nous avons utilisé les lignées cellulaires HEK-Blue NOD2 et HEK-Blue TLR2 pour détecter les analogues qui se lient à NOD2. Nous avons également utilisé le test MTS sur des PBMC et des cellules HepG2 pour évaluer la viabilité cellulaire et la cytométrie perlée pour caractériser les cytokines et les interférons libérés par les cellules exposées aux analogues du MDP. Nous avons effectué des tests de phagocytose pour évaluer si les analogues du MDP modifiaient le taux de phagocytose par les monocytes. De plus, nous avons effectué des tests in vivo sur des souris WT pour évaluer si les analogues de la MDP pouvaient provoquer des changements phénotypiques dans les monocytes et si ces changements phénotypiques se produisaient chez les souris NOD2 KO. Les analogues de la MDP ont le potentiel de devenir un médicament préventif de la MA en augmentant la phagocytose de l'Aβ et en diminuant l'Aβ vasculaire. D'autres recherches sont nécessaires pour mieux comprendre le rôle exact des monocytes patrouillant dans la MA.