Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La maladie d'Alzheimer (MA) est un trouble neurodégénératif associé à l'accumulation de plaques extracellulaires fibrillaires de bêta-amyloïde (Aß) et à l'hyperphosphorylation intracellulaire de tau formant des enchevêtrements neurofibrillaires. Décrite en 1906 par le Dr Alois Alzheimer, cette maladie est de cause inconnue, bien que certains facteurs de risque, dont le vieillissement, ont été identifiés. Pendant plusieurs décennies, les chercheurs ont avancé l'hypothèse de la "cascade amyloïde", suggérant que la bêta-amyloïde était la principale cause des symptômes cliniques observés. Ces derniers comprennent la réduction du métabolisme des lipides et du glucose, ainsi qu'un déclin cognitif progressif, causé notamment par une atrophie cérébrale importante et une perte synaptique. Cependant, avec le développement progressif des technologies de pointe, ainsi que les études d'association pangénomique, les efforts pour découvrir les mécanismes à l'origine de la pathologie de la MA se sont orientés vers les cellules gliales. La microglie et les astrocytes sont essentiels au maintien de l'homéostasie du cerveau, notamment par le biais du soutien neuronal et métabolique. Des études d'association pangénomique ont mis en évidence des variantes génétiques microgliales et astrocytaires liées à un risque accru de développer la MA à début tardif. Cependant, l'étude du rôle des cellules gliales dans la MA reste difficile en raison de la grande hétérogénéité des états gliaux observés dans la pathologie de la MA et associés à la pathogenèse de la maladie. Des études antérieures notamment réalisées dans mon laboratoire ont décrit des cellules denses aux électrons ou "sombres" en utilisant la microscopie électronique dans divers modèles murins de pathologies et dans des échantillons post-mortem de cerveau humain. Mes travaux ont cherché à mieux comprendre l'hétérogénéité ultrastructurelle de la microglie et des astrocytes dans l'hippocampe ventral, une région fortement touchée par les signes pathologiques de la maladie d'Alzheimer, dans un modèle murin âgé de cette pathologie, afin de contribuer au développement futur de nouvelles thérapies. La présence de microglie sombre s'est avérée être spécifiquement associée aux plaques Aß et aux neurites dystrophiques. La microglie sombre, semblable àla microglie typique (ou non-sombre) à proximité des plaques Aß, présentait plusieurs signes associés au stress cellulaire, notamment un réticulum endoplasmique dilaté et des mitochondries altérées. Ces cellules sombres contactaient beaucoup moins de synapses, d'axones myélinisés et d'éléments vasculaires que les microglies typiques, mais interagissaient beaucoup plus avec les neurites dystrophiques. De plus, nous avons découvert dans les microglies sombres la présence de granules de glycogène, un stockage de glucides précédemment observé dans les astrocytes et, dans une moindre mesure, dans les neurones. Ces résultats mettent en évidence un état microglial associé aux plaques Aß et aux neurites dystrophiques qui possède un métabolisme altéré. Nous avons ensuite étudié les altérations ultra structurelles des astrocytes typiques situés loin et à proximité des plaques Aß et des neurites dystrophiques dans le même modèle de souris âgées de la pathologie de la MA. Nous avons constaté que les astrocytes typiques situés à proximité des plaques Aß possédaient plus souvent des granules de glycogène, ainsi qu'une augmentation de la prévalence de phagosomes et de contacts directs avec les éléments synaptiques par rapport aux astrocytes typiques chez des souris témoins. Nous avons également caractérisé le contenu intracellulaire et la distribution d'un état astrocytaire sombre, notamment observé dans des modèles murins de lésions cérébrales. Contrairement aux microglies sombres, les astrocytes sombres sont observés dans la pathologie de la MA et chez les souris témoins à part égale. Ces cellules sont immunopositives pour le marqueur astrocytaire GFAP (protéine acide fibrillaire gliale) et peuvent internaliser à la fois la protéine Aß fibrillaire et les neurites dystrophiques. Ainsi, nous avons caractérisé un état astrocytaire dans la pathologie de la MA âgée et nous avons fourni de nouvelles informations sur les altérations des astrocytes typiques en fonction de leur proximité aux plaques Aß. Dans l'ensemble, mes études fournissent une caractérisation ultrastructurale approfondie des cellules gliales dans un modèle animal âgé de la pathologie de la MA, notamment par le biais du développement de nouvelles méthodes d'analyse de densité utilisant l'ultrastructure des cellules. Ce travail met en évidence des cibles thérapeutiques potentielles ciblant les cellules gliales, en raison de la forte présence de changements cellulaires et métaboliques observés dans ces cellules à proximité des plaques Aß. / Alzheimer's disease (AD), the most common type of dementia, is a neurodegenerative disorder associated with the accumulation of extracellular fibrillar amyloid beta (Aß) plaques and intracellular hyperphosphorylation of tau aggregating into neurofibrillary tangles (NFT). First described in 1906 by Dr Alois Alzheimer, the causes of the disease remains unknown, although certain risk factors, including aging, were identified. For several decades, researchers brought forth the "amyloid cascade" hypothesis, suggesting that Aß was the leading cause of the clinical symptoms observed. The latter include early signs of the disease such as reduced lipid and glucose metabolism, as well as progressive cognitive decline, caused notably by significant brain atrophy and synaptic loss. However, with the improvement and development of state-of-the-art technologies, alongside genome-wide association studies (GWAS), recent efforts to uncover the mechanisms behind AD pathology have shifted towards glial cells. Microglia, the resident immune cell of the central nervous system (CNS), and astrocytes, are crucial to maintain brain homeostasis, notably through neuronal and metabolic support as well as synaptic plasticity. GWAS studies have uncovered microglial and astrocytic gene variants linked with an increased risk of developing late-onset AD. However, investigating the role of glial cells in AD remains challenging due to the highly heterogeneous glial states observed in AD pathology and associated with the pathogenesis of the disease (e.g., clearance of Aß, dystrophic neurites). Previous studies described electron-dense or "dark" cells using electron microscopy in various mouse model of pathologies, including dark microglia (DM) in a middle-aged mouse model of AD pathology, and in human post-mortem brain samples. Here, my work aimed to provide further insights into the ultrastructural alterations and heterogeneity of microglia and astrocytes in the ventral hippocampus, a region highly affected by pathological signs of AD, in an aged mouse model of AD pathology, to ultimately aid in the development of future therapeutic targets. Dark microglia were shown to be restricted to nearby Aß plaques and dystrophic neurites, with no to little DM found far from Aß plaques and in the age-matched control mice. Dark microglia, similar to typical (non-dark) microglia near Aß plaques, possessed several signs associated with cellular stress, including dilated endoplasmic reticulum and altered mitochondria. The dark cells contacted fewer synapses, myelinated axons and vascular elements compared to the non-dark cells, yet interacted far more with dystrophic neurites. In addition, we uncovered for the first time in microglia the presence of glycogen granules, a carbohydrate storage previously observed in astrocytes and to a lesser extent, in neurons. The results highlight a microglial state associated with Aß plaques and dystrophic neurites that possesses an altered metabolism. We next investigated the ultrastructural alterations of typical astrocytes far and near Aß plaques and dystrophic neurites in the same aged mouse model of AD pathology compared to age-matched control mice. We found that typical astrocytes near Aß plaques more regularly possessed glycogen granules, as well as an increase in the number of phagosomes combined and an increase in direct contact with synaptic elements compared to typical astrocytes in control mice. We further characterized the intracellular content and distribution of a dark astrocytic state, previously observed in mouse models of pathology such as brain injury. Unlike dark microglia, dark astrocytes are not restricted to nearby Aß plaques and are equally observed in AD pathology and in control mice. These cells are positive for the astrocytic marker glial fibrillary acidic protein (GFAP) and can internalize both fibrillar Aß and dystrophic neurites. Overall, we characterized a unique astrocytic state in aged AD pathology, as well as provided insights into the varying alterations of typical astrocytes based on their proximity to Aß plaques. Overall, my research work provides an in-depth ultrastructural characterization of glial cells in an aged mouse model of AD pathology, which includes the development of a novel density analysis method using the unique ultrastructure of dark glial cells. This work uncovers potential therapeutic targets due to the high presence of cellular and metabolic changes observed in glial cells near Aß plaques.

Cette étude résume l’historique de la découverte des glies, détaille leur morphologie et leur physiologie. Elle vise principalement à la compréhension des interactions complexes entre les neurones, les glies et l’apport en sang au cortex pendant la transition du sommeil à ondes lentes vers l’éveil in vivo chez des animaux anesthésiés et naturellement endormis. Nous effectuons des enregistrements intracellulaires simultanés de neurones et de glies corticaux, conjointement avec les mesures du débit sanguin cérébral, de la concentration extracellulaire de K+ et les potentiels de champs locaux sous anesthésie pendant l’activation corticale évoquée avec une stimulation électrique des noyaux cholinergiques ou lors de l’éveil naturel de l’animal. Nous suggérons que le résultat du comportement de la glie dépende de l’influence glutamatergique/GABAergique des neurones voisins, sur la modulation des voies de communications intergliales, et/ou sur le trafic ionique au travers des vaisseaux sanguins. / This study summarizes the history of the glial discovery, details their morphology and their physiology and aims at understanding complex interactions between cortical neurons, glia and blood supply during the transition from slow wave sleep to wakefulness in vivo in both anesthetized and naturally sleeping animals. We performed simultaneous intracellular recordings of cortical neurons and glia, together with measurements of cerebral blood flow, extracellular K+ concentrations and local field potentials under anesthesia, during elicited cortical activation with electric stimulation of cholinergic nuclei or under naturally wakefulness of the animal. We suggest that the outcome of the glial behavior depends on the glutamatergic/GABAergic influence of neighboring neurons, on the modulation of the interglial communication pathways, and/or on the ionic traffic across blood vessels.

Négligées pendant des siècles, les cellules gliales révolutionnent notre conception du système nerveux. En effet, ces cellules pourraient être des éléments clés dans le développement de plusieurs maladies et depuis quelques années elles apparaissent comme des modulateurs importants dans la transmission des signaux nociceptifs. Ces cellules une fois « activées » pourraient contribuer à l'initiation et au maintien de la douleur neuropathique. Dans la présente étude, nous avons caractérisé le patron temporel et spatial de la prolifération gliale, l'une des plus marquantes caractéristiques de l'activation gliale, dans le cadre d'un modèle neuropathique induit par la lésion d'un nerf périphérique. En se servant du bromodeoxyuridine (BrdU) comme marqueur mitotique, nous avons analysé la prolifération des cellules dans la moelle épinière, identifié le phénotype des cellules en division, et retracé leur destinée cellulaire, en faisant une corrélation avec les phénomènes comportementaux typiques chez les animaux présentant une douleur neuropathique. Nos résultats ont démontré qu'une lésion de nerf périphérique induit une prolifération cellulaire précoce et transitoire dans la moelle épinière du côté ipsilatéral à la lésion. La majorité des cellules en prolifération sont des microglies Iba-1+ , de concert avec quelques progéniteurs d'oligodendrocytes NG2+ , et quelques astrocytes GFAP+ . On a observé une étroite corrélation temporelle et spatiale entre cette prolifération microgliale dans la corne dorsale de la moelle épinière et les réponses de douleur anormalement exagérées, ce qui suggère une importante contribution de la nouvelle microglie à la genèse des symptômes présents dans les cas de douleur neuropathique. / Neglected for centuries, glial cells are revolutionizing our understanding of the nervous system. Indeed, these cells could be key players in the development of many diseases and in recent years they have appeared as important modulators in the transmission of nociceptive signals. These cells once "activated" could contribute to the initiation and maintenance of neuropathic pain. In this study, we characterized the temporal and spatial pattern of glial proliferation, one of the most striking features of glial activation, in the context of a neuropathic pain model induced by peripheral nerve injury. Using bromodeoxyuridine (BrdU) as a mitotic marker, we analyzed cell proliferation in the spinal cord, identified the phenotype of dividing cells, and traced their fate, and correlated these phenomena with behavioral assays of the neuropathic pain syndrome. Our results demonstrated that peripheral nerve injury induced an early and transient cell proliferation, on the spinal cord ipsilateral to the nerve lesion. The majority of proliferating cells are microglia Iba-1+ , together with a few progenitors of oligodendrocytes NG2+ , and a few GFAP+ astrocytes. There was a close temporal correlation between microglial proliferation in the spinal cord dorsal horn and the abnormal pain responses, suggesting a contribution of the new microglia to the genesis of neuropathic pain symptoms.

Les cellules gliales, notamment les astrocytes, interviennent dans l'homéostasie potassique en limitant entre autres les excès de potassium dans le milieu extracellulaire. C'est le tamponnage potassique glial. Les canaux gliaux Kir4.1, principaux responsables de la haute conductance potassique de ces cellules au potentiel de repos, semblent être les candidats idéaux pour assurer un rôle important dans le tamponnage potassique. Cependant, leur contribution effective et l'importance de cette participation dans la recapture de potassium sont encore peu claires. Notre étude s'est appuyée sur le modèle de la souris transgénique knock-out pour le gène Kir4.1 dans les cellules gliales GFAP+ (cKG: knock-out conditionnel). Le but principal était d'étudier l'impact de cette déplétion génétique sur la recapture du potassium extracellulaire. Les expériences ont été faites in vivo dans l'hippocampe de souris juvéniles, maintenues sous anesthésie (kétamine-xylasine). Nous avons utilisé des pipettes sensibles au potassium pour enregistrer les variations de concentration de potassium extracellulaire ([K+]extra), simultanément avec des enregistrements de potentiels de champ DC. Nous avons évalué les différences de dynamisme du [K+]extra suite à des stimulations (chapitre 1) ou lors de l'activité spontanée hippocampique, caractérisée par de lents épisodes périodiques d'activité, occasionnant de conséquentes augmentations de [K+]extra (~ 0.5 mM) (chapitre 2). En parallèle, nous avons aussi effectué des enregistrements intracellulaires gliaux (chapitre 1) pour évaluer l'effet de la déplétion sur leurs propriétés membranaires. Nous avons mis en évidence que les souris cKG Kir4.1: 1) présentaient des glies dépolarisées de près de 20 m V, avec une perméabilité potassique altérée; 2) présentaient un retour plus lent du [K+]extra suite des stimulations induisant un excès modéré de [K+]extra <2mM), ou suite à l'activité spontanée lente hippocampique ; 3) présentait une activité spontanée moins intense, associée à un dynamisme de [K+]extra plus lent. Nous montrons donc dans cette étude que les canaux Kir4.1 gliaux confèrent une importante conductance potassique aux cellules gliales, et par conséquent ont un rôle essentiel dans le maintien du potentiel de membrane des cellules gliales proche du potentiel d'équilibre du potassium. De plus, nous apportons des évidences en faveur de l'implication de ces canaux dans une recapture efficace du potassium extracellulaire.

La douleur neuropathique suite à une lésion d'un nerf périphérique est une condition répandue pour laquelle aucun traitement efficace n'est disponible. Sans nier le rôle joué par les neurones au niveau du système nerveux central (SNC), des données récentes ont démontré la participation active des cellules gliales dans le développement de la douleur neuropathique. En effet, des études ont montré un rôle critique des cellules gliales dans l'initiation et la maintenance de l'hypersensibilité liée à la douleur. Cependant, les origines de ces cellules gliales activées et les déclencheurs de leur activation n'ont pas encore été élucidés. Nous avons démontré dans cette étude que suite à une blessure au nerf périphérique, causée par la ligation partielle du nerf sciatique, en plus des l'activation de microglies résidentes du SNC, les cellules hématogènes, macrophages/monocytes, infiltrent la moelle épiniere, prolifèrent et se différencient en microglies ramifiées. La signalisation entre la chimiokine "monocyte chemoattractant protein-1" (MCP-1, CCL2) et son récepteur CCR2 est critique dans l'activation des cellules microglials de la moelle épiniere. En effet, l'injection intrathécale de MCP-1 exogène entraine l'activation des microglies chez des souris sauvages, mais pas chez des souris déficientes en CCR2. De plus, un traitement avec un anticorps neutralisant dirigé contre MCP-1 a empêché l'infiltration de cellules microglials dérivées de la moelle osseuse (MDMO) dans la moelle épiniere après le dommage du nerf sciatique. En utilisant les souris CCR2 knock-out-sélectif dans la microglie résidente ou la MDMO, nous avons constaté que, bien que des souris CCR2 knock-out-total n'ont pas développé l'activation microgliale ni l'allodynie mécanique, l'expression de CCR2 soit dans les microglies résidentes ou dans les MDMO est suffisante pour le développement d'allodynie mécanique. Ainsi, pour soulager de façon efficace la douleur neuropathique, il faut viser non seulement la microglie résidente du SNC, mais aussi la microglie provenant de la circulation sanguine. Ces découvertes ouvrent la porte pour une nouvelle stratégie thérapeutique: on peut profiter de la capacité naturelle des cellules dérivées de la moelle osseuse qui s'infiltrent sélectivement des régions affectées du SNC en utilisant ces cellules comme le véhicule pour la livraison de médicaments afin de contrôler l'hypersensibilité et la douleur chronique.

<p align="justify">Les glioblastomes sont les tumeurs cérébrales malignes les plus répandues chez l’adulte et l’enfant, et les plus agressives avec une médiane de survie inférieure à quinze mois. Deux caractéristiques biologiques rendent leur traitement particulièrement difficile. Tout d’abord, la capacité d’invasion du parenchyme cérébral par les cellules gliales tumorales rend la résection chirurgicale totale impossible. De plus, ces cellules développent une résistance aux stimuli pro-apoptotiques rendant la plupart des agents chimiothérapeutiques peu efficaces contre ce type de tumeur. Actuellement, le seul agent chimiothérapeutique efficace dans le traitement des glioblastomes est le témozolomide. Malheureusement des mécanismes de résistance acquise peuvent apparaître chez des patients traités avec cette molécule. Nous avons donc étudié ces mécanismes moléculaires de résistance acquise au témozolomide et dans un deuxième temps nous avons tenté de trouver de potentielles molécules susceptibles de lutter contre les gliomes. </p align="justify"><p><p align="justify">Nous avons rendu résistants deux modèles de cellules gliales tumorales au témozolomide par un traitement incrémental durant plusieurs mois. Grâce à une analyse de type Affymétrix, nous avons comparé l’expression de l’ensemble des gènes entre les lignées normales et les lignées rendues résistantes. Deux familles de gènes sont ressorties comme impliquées dans ce processus de résistance :les transporteurs glucose et les aldo-kéto réductase 1C (akr1c). Pour les transporteurs glucose, il se pourrait que leur implication se fasse au niveau du métabolisme des cellules résistantes en permettant d’apporter plus de substrat énergétique et ainsi contourner les effets pro-autophagiques du témozolomide. Dans le cas des akr1c, il semblerait que leur surexpression ait pour but d’augmenter la prolifération des cellules tumorales résistantes. </p align="justify"><p><p align="justify">Nous avons, par la suite, étudié les propriétés anticancéreuses de métabolites fongiques, les phyllostictines, extraites du champignon Phyllosticta cirsii. Quatre métabolites naturels et deux dérivés hémisynthétiques ont été testés démontrant des activités plus ou moins importantes sans toutefois montrer in vitro de biosélectivité entre cellules tumorales et cellules normales. Les phyllostictines semblent se lier au groupement thiol libre comme nous l’avons déterminé sur le glutathion ou la cystéine. Il reste à déterminer la cible des phyllostictines dans les cellules tumorales et à améliorer la sélectivité de ces molécules.</p align="justify"> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les gliomes malins sont caractérisés par une prolifération importante, une migration diffuse des astrocytes tumoraux dans le parenchyme cérébral et un taux important de néo-angiogenèse. La gastrine appartient à la famille des peptides apparentés à la cholécystokinine et cette dernière est présente en abondance dans le cerveau. De plus la gastrine est capable de modifier le comportement biologique d’un certain nombre de tumeurs. Le groupe de recherche au sein duquel j’ai réalisé mon travail de thèse fut le premier à suggérer le rôle potentiel de la gastrine au niveau des taux de prolifération et de migration des astrocytes tumoraux. Nous avons précisé dans le présent travail divers effets biologiques provoqués par la gastrine au niveau de gliomes et de gliosarcome expérimentaux.<p>Nous avons au préalable tenté de caractériser par une technique de RT-PCR l’expression d’ARN pour divers récepteurs à la gastrine au sein de tumeurs du système nerveux central et périphérique (comprenant des gliomes, des méningiomes et des schwannomes), au sein de gliomes et d’un gliosarcome expérimentaux, et au sein de cellules endothéliales humaines de veines ombilicales HUVEC et de manchons vasculaires obtenus par microdissection au laser d’un glioblastome humain. Nous avons également développé un modèle de neurochirurgie expérimentale chez le rat consistant en la résection microchirurgicale de la tumeur cérébrale après un bilan iconographique par IRM. Nous avons ainsi montré que l’administration de gastrine dans le foyer opératoire après résection tumorale augmente significativement la période de survie de rats immunodéficients porteurs du modèle de gliome humain U373 et de rats conventionnels porteurs du modèle C6 de rat. In vitro, nous avons montré grâce au test colorimétrique MTT que la gastrine induit une diminution significative du taux global de croissance de ces deux modèles avec une accumulation des astrocytes tumoraux dans la phase G1 de leur cycle cellulaire. Par la technique de Western blotting nous avons également montré que la gastrine induit une diminution significative des taux protéiques du complexe cycline D3-Cdk4 dans les deux modèles expérimentaux. Nous avons montré que la gastrine est capable de réduire significativement l’invasion des modèles C6 de rat, U373 humain et de gliosarcome 9L de rat au travers d’une matrice de collagène et de réduire l’invasion des cellules U373 en chambre de Boyden. La gastrine modifie également significativement la motilité des cellules C6 et U373 et l’organisation de leur cytosquelette d’actine.<p>Nous avons découvert que la gastrine administrée en intracérébral dans le foyer tumoral U373 augmente significativement le taux d’angiogenèse au sein de la tumeur. Nous avons alors investigué l’effet de la gastrine et des antagonistes des récepteurs à cholécystokinine sur le taux d’angiogenèse in vitro en utilisant le modèle des cellules HUVEC cultivées sur Matrigel. L’effet pro-angiogénique in vitro et in vivo de la gastrine est significativement contrecarré par le produit L365,260, un antagoniste relativement spécifique du récepteur CCK-B de la gastrine. La gastrine est chémoattractante sur les cellules HUVEC et augmente significativement leur sécrétion d’IL-8. Toutefois l’effet pro-angiogénique de la gastrine serait en partie dépendant de la modification du taux d’expression des sélectines par les cellules HUVEC, et non de la sécrétion d’IL-8. Nous avons réalisé une revue de la littérature pour tenter de comprendre pourquoi les astrocytes tumoraux migrants sont résistants à la chimiothérapie conventionnelle. A la fin du chapitre Discussion, dans le sous-chapitre intitulé « Quels sont les espoirs thérapeutiques dans le cas des gliomes dits diffus? », nous tentons d’analyser les implications thérapeutiques potentielles qu’il serait possible de tirer du présent travail. <p><p><p> / Doctorat en sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Comme décrit dans la partie But du Travail, les tumeurs gliales sont particulièrement agressives d’un point de vue clinique. Le glioblastome, qui correspond au grade de malignité le plus élevé des gliomes, est associé à un pronostic très sombre car aucun patient atteint de ce cancer n’a pu être guéri à ce jour. Ces tumeurs envahissent de manière diffuse (par essaimage de cellules tumorales isolées) le parenchyme cérébral, ce qui empêche une résection chirurgicale complète de la tumeur. De plus, les cellules tumorales gliales d’origine astrocytaire sont souvent résistantes à l’apoptose et donc aux thérapies adjuvantes telles que la chimiothérapie et la radiothérapie. La galectine-1 est une petite protéine intervenant directement dans les processus migratoires des cellules gliales tumorales. Nous avons donc poursuivi la caractérisation des rôles biologiques que pourrait exercer la galectine-1 au sein des gliomes.<p>Nous avons tout d’abord montré que la galectine-1 est impliquée dans la chimiorésistance des gliomes. En effet, nous avons démontré que la diminution du taux d’expression de la galectine-1, au moyen d’un siRNA au sein d’un modèle de gliome expérimental, permet d’augmenter le bénéfice thérapeutique du témozolomide in vivo sans toutefois induire d’apoptose, d’autophagie ou de perméabilisation de la membrane des lysosomes. Nous avons également montré que la diminution du taux d’expression de la galectine-1 au sein de ce modèle de gliome expérimental affecte les processus d’angiogenèse in vivo et de « vasculogenic mimicry » in vitro. Nous avons identifié la protéine ORP150 comme l’une des principales cibles de l’effet pro-angiogénique de la galectine-1, sachant que la protéine ORP150 contrôle la maturation du facteur VEGF. Nous avons ensuite montré que le rôle de la galectine-1 dans la chimiorésistance des gliomes et dans l’angiogenèse est directement lié à l’implication de la galectine-1 dans le processus de réponse au stress du réticulum endoplasmique. Via ce processus, la galectine-1 modulerait l’expression d’un certain nombre de gènes tels que ATF3, DUSP5 et HERP, qui sont impliqués dans la chimiorésistance et des gènes tels que ORP150 et MDG1 qui sont impliqués dans l’angiogenèse. <p>Enfin, nous avons également montré que la galectine-1 régule l’expression du gène BEX2 et que celui-ci joue un rôle important dans la biologie des gliomes, notamment dans les processus d’angiogenèse et de migration cellulaire. <p>En conclusion, notre travail suggère que l’étiquette « biomarqueur » pourrait être attribuée à la galectine-1 pour qualifier l’agressivité biologique des gliomes malins et que la galectine-1 pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique dans le combat contre les gliomes malins en général, et le glioblastome en particulier.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished