La maladie de Parkinson est une effroyable pathologie affectant plus de 130 000 canadiens. C'est la deuxième maladie neurodégénérative, après la maladie d'Alzheimer. Des études récentes montrent que de plus en plus d'indices semblent converger vers le stress oxydant comme un des facteurs responsables des processus complexes de cette neurodégénerescence. Certains antioxydants aptes à combattre ce stress oxydant pourraient s'avérer d'excellents neuroprotecteurs. De nombreuses études sur la capacité antioxydante de plusieurs stéroïdes de plantes et de diverses hormones dans des conditions de stress oxydant ont déjà été réalisées. Cependant, aucune étude de ce genre n'a été réalisée sur les brassinostéroïdes (BRs), des phytostérols présents dans plusieurs végétaux. L'étude du potentiel neuroprotecteur de ces molécules est pourtant fort intéressant car, d'une part, ce sont des stéroïdes de plantes dont certains membres sont déjà reconnus pour posséder l'activité recherchée et, d'autre part, parce qu'il serait possible de les intégrer à un régime alimentaire sain, étant donné qu'on les retrouve dans plusieurs végétaux du Québec. Un problème important se pose toutefois lorsque l'on veut étudier ces molécules, soit la question de leur obtention. L'extraction des brassinostéroïdes à partir de sources végétales est laborieuse et les quantités extraites sont souvent très faibles. Alors, la solution s'avère la synthèse. Au sein du laboratoire du Pr Benoit Daoust, M. Boisvert a été le premier à travailler sur ce projet. Il a réussi à synthétiser une variété de BRs de la famille des 29 carbones et leurs précurseurs. Ces derniers étaient aptes à contrer le stress oxydant causé par le MPP+ (in vitro), une toxine reproduisant la neurodégénérescence caractéristique de la maladie de Parkinson. Ces résultats préliminaires encourageants, nous ont poussés à entreprendre la synthèse d'une plus grande variété de brassinostéroïdes. Nous espérons que la synthèse d'un plus grand nombre de brassinostéroïdes et que l'utilisation de tests biologiques plus poussés nous permettront de déterminer avec certitude si les brassinostéroïdes pourront un jour être utilisés dans la prévention de la maladie de Parkinson. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : brassinostéroïdes, neuroprotection, synthèse asymétrique, maladie de Parkinson, chimie des stéroïdes.

RÉSUMÉ CONTEXTE : L’instabilité posturale dans la maladie de Parkinson (MP) dû aux troubles locomoteurs a été associée à une diminution de la symétrie et de la coordination du patron de marche et à des modifications des stratégies posturales qui permettent normalement d’éviter les chutes. Ceci est une préoccupation majeure autant pour la communauté médicale que pour la communauté scientifique, car les changements dans la stabilité posturale sont associés à un haut taux de risques de chutes. Nous savons que l’activité physique peut aider à réduire la vitesse de progression des symptômes moteurs et augmenter la stabilité posturale chez la population parkinsonienne. Cependant, peu d’études ont étudié l’efficacité d’un programme d’entrainement qui combine une haute intensité d’entrainement avec différent type de tâches de contrôle postural. BUT : Le but de ce protocole est de déterminer l’effet d’un entrainement de boxe de 6 semaines sur la stabilité posturale chez les personnes atteintes de la MP. MÉTHODE : Nous avons analysé la stabilité posturale suite à l’intervention de 6 semaines de boxe, à raison de 2 entrainements de 45 minutes par semaine. Ceci a été quantifié à l’aide de tâches dynamiques de déplacements sur le côté (ML) et antéro-postérieur, des tâches de contrôle postural anticipatoire et réactif compensatoire chez une population atteinte de la MP. Les données cinétiques et cinématiques ont été collectées à l’aide du système de capture de mouvements tridimensionnelle (Vicon, Oxford, UK) et à l’aide de 2 plates formes de force (Kistler, Winterthur, Switzerland). Toutes les variables enregistrées ont été analysées à l’aide de Tests-t appariés de Student et des tests de Wilcoxon afin de comparer la stabilité posturale avant et après le programme d’entrainement de boxe. RÉSULTATS : Nos résultats suggèrent une amélioration de la stabilité posturale suite aux six semaines d’entrainement de boxe. En effet, le pointage du Mini-BESTest pour les tâches de contrôle postural anticipatoire a en moyenne augmenter de 47%. De plus, nous avons remarqué une augmentation significative de l’amplitude de déplacement des CdP pour les tâches de piétinement sur place ML et une diminution significative de la vitesse de déplacement des CdP les taches de piétinement sur place ML et AP. Enfin, notre analyse secondaire démontre qu’un programme de boxe de 6 semaines a permis à tous les participants, de façon générale indépendanment de la latérisation des symptômes, de s’améliorer autant sur leur jambe la plus affectée que la jambe la moins affectée par les symptômes de la MP. Plus spécifiquement, que tous les participants avec une latérisation des symptômes de la MP à droite ce sont amélioré bilatéralement lors de cette même tâche d’éuqilibre et seulement sur la jambe droite pour les participants avec une latérisation des symptômes de la MP à gauche. CONCLUSION : Notre protocole ne permet pas de conclure sur l’effet à long terme de ce programme d’exercice sur la stabilité posturale des ersonnes atteintes de la MP. Cependant, nos résultats démontrent qu’à court terme, l'exercice peut contribuer au maintien de la stabilité posturale chez les personnes atteintes de cette maladie, ce qui pourrait réduire le risque de chute. De plus, notre étude suggère que l'utilisation d'un programme d'exercices de boxe supervisé n’est pas dangereuse pour cette population. En effet, aucun de nos participants ne s’est blessé durant les six semaines d’entrainement.

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Ce mémoire de maîtrise explore la relation entre la dose de lévodopa, les niveaux sanguins de vitamine B6 et la polyneuropathie périphérique (PNP) chez les individus traités pour parkinsonisme. En premier lieu, une revue systématique suggère une relation dose-réponse entre la dose de lévodopa et des niveaux réduits de vitamine B6 dans le sang, ainsi qu'une association entre de faibles niveaux de B6 et une PNP plus sévère. De plus, des lacunes dans les connaissances sont identifiées, notamment la paucité de données disponibles au sujet des patients traités par voie orale. Une étude observationnelle est ensuite menée pour combler ces lacunes, confirmant les résultats de la revue systématique. Elle révèle une corrélation entre une dose élevée de lévodopa administrée par voie orale et des niveaux plus bas de vitamine B6, ainsi qu'avec une PNP plus sévère. Ces résultats soulignent l'importance de surveiller régulièrement les niveaux de vitamine B6 et les symptômes de PNP chez les patients recevant des doses élevées de lévodopa, qu'elle soit administrée par gel intestinal ou par voie orale. En conclusion, il est suggéré d'apporter une surveillance clinique accrue et de standardiser les méthodes d'évaluation de la PNP et des niveaux de vitamine B6. À la lumière des résultats de recherche soulignés dans ce mémoire, il est impératif de réaliser des études longitudinales et des essais cliniques afin d'évaluer l'efficacité de la supplémentation en vitamine B6 dans la prévention ou le traitement de la PNP chez les individus traités à la lévodopa. Ces recommandations visent à améliorer la prise en charge clinique et la qualité de vie des patients atteints de parkinsonisme. / This master's thesis explores the relationship between levodopa dose, blood levels of vitamin B6, and peripheral neuropathy (PNP) in individuals treated for parkinsonism. A systematic review suggests a dose-response relationship between levodopa dose and reduced levels of vitamin B6, as well as an association between low levels of B6 and more severe PNP. However, knowledge gaps are identified, including the lack of data on orally treated patients. An observational study is then conducted to address these gaps, confirming the findings of the systematic review. It reveals a correlation between a high dose of orally administered levodopa and lower levels of vitamin B6, as well as with more severe PNP. These results underscore the importance of regularly monitoring vitamin B6 levels and PNP symptoms in patients receiving high doses of levodopa, whether administered via intestinal gel or orally. In conclusion, it is suggested to increase clinical surveillance and standardize methods for assessing PNP and vitamin B6 levels. In light of the research findings highlighted in this thesis, it is imperative to conduct longitudinal studies and clinical trials to evaluate the effectiveness of vitamin B6 supplementation in preventing or treating PNP in patients treated with levodopa. These recommendations aim to improve clinical management and the quality of life of patients with parkinsonism.

Le rôle de la sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) dans la maladie de Parkinson (MP), et dans des complications motrices induites par son traitement pharmacologique appelées dyskinésies induites par la lévodopa (DIL)s n'est pas bien compris. Cette thèse traite principalement de l'implication des récepteurs 5-HT dans la MP et les DILs chez l'homme et chez le singe MPTP, le meilleur modèle animal de la MP, afin de développer de meilleurs traitements pharmacologiques. Ces recherches peuvent être divisées en quatre parties: 1) Evaluation du récepteur 5-HT₂A par autoradiographie avec la [³H] kétansérine chez des singes contrôles, chez des singes lésés avec le MPTP, chez des singes dyskinétiques traités avec la lévodopa et chez des singes nondyskinétiques traités avec la Lévodopa + cabergoline, un agoniste de récepteur D₂ de longue durée d'action, ou avec CI- 1041, un antagoniste glutamatergique des sous-unité NR₁A/₂B de l'acide N-méthyle-Daspartate (NMDA). 2) Évaluation du récepteur 5-HT₁A par autoradiographie avec le radioligand [³H] 8-OH-DPAT chez des singes lésés avec le MPTP, chez des singes dyskinétiques traités avec la lévodopa et chez des singes faiblement dyskinétiques traités avec la Lévodopa + Ro 61-8048, un inhibiteur de la kynurénine hydroxylase. 3) Évaluation des récepteurs 5-HT₁B par autoradiographie avec le radioligand [³H] GR 125743 chez les mêmes groupes d'animaux que ceux utilisés dans la partie 2. 4) Évaluation des axones 5- HT et de leurs varicosités visualisées par immunohistochimie avec un anticorps dirigé contre le transporteur de 5-HT (SERT) dans le noyau sous-thalamique (NST) chez des patients parkinsoniens et leurs contrôles afin de caractériser l'altération de la distribution régionale de l'innervation 5-HT de cette composante clé des ganglions de la base chez les patients parkinsoniens. Nos résultats ont démontré que le traitement à la Lévodopa augmente la liaison spécifique du récepteur 5-HT₂A dans le noyau caudé et le gyrus antérieur du cortex cingulaire (AcgG), la liaison spécifique du récepteur 5-HT₁A dans le cortex et l'hippocampe et la liaison spécifique du récepteurs 5-HT₁B dans la substance noire pars reticulata, le noyau caudé, le putamen antérieur et le globus pallidus tandis que cette augmentation n'est pas présente chez des singes nondyskinétiques traités à la lévodopa et à la cabergoline ou avec CI-1041 ou avec Ro 61-8048. Une diminution de la liaison spécifique du récepteur 5-HT₁A dans le cortex frontal et une augmentation la liaison spécifique du récepteur 5-HT₁B dans la substance noire pars reticulata chez des singes 11 MPTP ont été observées par rapport aux contrôles. Par ailleurs, une diminution du nombre de varicosités SERT + a été observée dans le NST chez les patients parkinsoniens par rapport aux contrôles et dans le NST chez le patient dyskinétique par rapport à un patient nondyskinétique. Dans l'ensemble, ces résultats fournissent la première description détaillée de l'altération du système sérotoninergique associée à la MP et à la prévention des DILs chez les primates humains et non-humains, en soutenant fortement son implication dans la MP et les DILs.

Objectifs : Comparer l’efficacité et l'aspect sécuritaire de la rivastigmine sous forme orale et transdermique destinée au traitement des symptômes liés aux instabilités posturales de patients atteints de la démence de la maladie de Parkinson (PDD) et qui sont des candidats pour un inhibiteur de l’acétylcholinestérase. La principale variable de l'étude était le changement de vitesse moyenne du centre de pression (CoP) en position debout après 6 mois de traitement. Les variables secondaires étaient les paramètres structuraux de posturographie dynamique, des échelles d’évaluation cliniques et les effets secondaires nécessitant une réduction de la dose. Méthodes: Des patients avec PDD ont été randomisé dans un ratio de 1 :1 impliquant une prise de rivastigmine orale ou transdermique avec des doses cibles de 6 mg deux fois par jour et 9,5 mg/10 cm2 par jour, respectivement. Les variables dépendantes ont été comparées au départ de l’étude et après 6 mois (comparaisons intra-groupes), de même qu'entre les groupes. Résultats: Dix-neuf patients ont complété l’étude (n=8 orale; n=11 transdermique). Des doses quotidiennes moyennes de 9,4 mg (± 1,5 mg) et 16,4 mg (± 3,6 mg) ont été administrées aux groupes oral et transdermique, respectivement. Le groupe transdermique a démontré une réduction significative de la vitesse moyenne du CoP de 15.8% (timbre: p=0,02; orale: réduction de 10,0%, p=0,16) lors de la condition d'équilibre la plus difficile (yeux fermés en maintenant l'équilibre sur une plateforme mobile synchronisée avec les déplacements du corps). Aucune différence n’a été trouvée entre les groupes (p=0,27). Concernant les paramètres structuraux, des améliorations significatives ont été observées au niveau de la durée moyenne des pics de stabilité de l'équilibre (timbre) et de la distance entre les pics de stabilité (orale) dans la condition d'équilibre la plus difficile. Aucun changement n’a été observé par rapport aux échelles cliniques. Six patients ont eu des effets secondaires mineurs nécessitant une réduction de dose (n=5 orale; n=1 transdermique). Conclusions: La rivastigmine pourrait améliorer certains éléments du contrôle postural de patients atteints de PDD, notamment la vitesse moyenne du CoP en position debout. Les bienfaits sont plus évidents sous les conditions qui challengent davantage l'équilibre. / Objectives: To compare the efficacy and safety of oral and transdermal rivastigmine for postural instability in patients with Parkinson’s disease dementia (PDD) who were candidates for a cholinesterase inhibitor. The primary outcome was the change in mean velocity of the centre of pressure (CoP) after 6 months. Secondary outcomes included structural parameters of dynamic posturography, clinical rating scales and adverse events requiring dose reduction. Methods: Patients with PDD were randomized in a 1:1 ratio to oral or transdermal rivastigmine with target doses of 6 mg twice daily and 9.5 mg/10 cm2 daily, respectively. Outcomes were assessed at baseline and 6 months. Results were compared within and between groups. Results: Nineteen patients completed the study (n=8 oral, n=11 transdermal). Mean daily doses of 9.4 mg (± 1.5 mg) and 16.4 mg (± 3.6 mg) were achieved in the oral and transdermal groups, respectively. The transdermal group demonstrated a significant 15.8% decrease in mean velocity of CoP (patch: p <0.05; oral: 10.0% decrease, p=0.16) in the most difficult scenario (eyes closed with sway-referenced support). There was no difference between groups (p=0.27). For structural parameters, significant improvements were seen in the mean duration of peaks (patch) and inter-peak distance (oral) in the most difficult condition. No changes were observed in clinical rating scales. Six patients experienced non-serious adverse events requiring dose reduction (n= 5 oral; n=1 transdermal). Conclusions: Rivastigmine may improve certain elements of postural control, notably the mean velocity of CoP. Benefits appear to be more obvious under more taxing sensory conditions.

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La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par l'accumulation d'alpha-synucléine (aSyn) mal repliée dans la substantia nigra pars compacta (SNpc), entraînant la mort des neurones dopaminergiques (DA). Les mécanismes qui sous-tendent la toxicité de l’aSyn sont encore peu connus, mais on suppose qu'ils impliquent des défauts dans l'autophagie (ALP). Les mutations dans LRRK2 sont fréquentes dans la MP familiale et sporadique. L'inhibition pharmacologique de l'activité de la kinase LRRK2 réduit les déficits dans l’ALP et les inclusions d’aSyn phosphorylée (paSyn), ce qui suggère que ces phénotypes dépendent de l'hyperactivation de LRRK2. Nous avons observé une diminution de l’expression du gène RIT2 dans des cellules mutantes LRRK2 (G2019S). RIT2 encode la petite GTPase Rin, qui est enrichie dans les neurones DA, et moins abondante dans la SNpc des cerveaux des patients atteints de la MP. Notre objectif est d'évaluer si Rin peut moduler l'activité de LRRK2 pour contrecarrer les altérations dans l'autophagie et promouvoir la clairance de l’aSyn. Nous avons utilisé des cellules de neuroblastome exprimant LRRK2-G2019S ou LRRK2-sauvage (WT) et évalué les déficits dans l’ALP et la toxicité de l’aSyn avec ou sans surexpression de Rin. Nous avons ensuite testé notre approche in vivo en utilisant des vecteurs viraux encodant aSyn et/ou Rin afin de surexprimer ces gènes chez la souris. Nous avons évalué la déficience locomotrice et fait une analyse histopathologique de coupes de cerveau. La surexpression de Rin dans les cellules LRRK2-G2019S a permis de renverser les altérations dans l'ALP et de diminuer les inclusions d'aSyn. Dans notre modèle de souris, la surexpression de Rin a empêché les déficits moteurs induits par l'injection d'AAV-aSyn. La surexpression de Rin a également protégé contre la perte d'axones dopaminergiques dans le striatum et la dégénérescence neuronale. Nos données indiquent que Rin inhibe LRRK2 pour compenser le déficit ALP et contrecarrer l'agrégation d'aSyn et les déficits connexes. Cela suggère que de cibler la signalisation par Rin pourrait représenter une nouvelle stratégie pour combattre la MP familiale et sporadique. / Parkinson's disease (PD) is characterized by the accumulation of misfolded alpha-synuclein (aSyn) in the substantia nigra (SNc), leading to the death of dopaminergic (DA) neurons. The mechanisms underlying aSyn pathology are still unclear but hypothesized to involve autophagy and endosome-lysosome pathways (ALP). LRRK2 mutations are a major cause of familial and sporadic PD. Pharmacological inhibition of LRRK2 kinase activity ameliorates ALP deficits and reduces paSyn inclusions, indicating that these phenotypes depend on LRRK2 hyperactivation. We observed selective downregulation of the novel PD risk factor RIT2 in LRRK2 mutant cells (G2019S). RIT2 encodes the small GTPase Rin, which is enriched in DA neurons and reduced in SNpc of PD brains. We aim to evaluate if Rin can modulate LRRK2 activity to rescue alterations in autophagy and promote aSyn clearance. We used neuroblastoma cells expressing LRRK2-G2019S or LRRK2-WT and evaluated ALP deficits and aSyn pathology with or without Rin overexpression. We then tested our approach in vivo using viral vectors encoding aSyn and/or Rin in mice SNpc. We evaluated the locomotor impairment and performed histopathological analysis on brain sections. Rin overexpression in LRRK2-G2019S cells rescued the alterations in ALP and diminished aSyn inclusions. In vivo, viral mediated overexpression of Rin prevented motor deficits induced by AAV-aSyn injection. Overexpression of Rin also protected against the loss of dopaminergic axons in the striatum and neural degeneration. Our data indicate that Rin inhibits overactive LRRK2 to remove ALP impairment and counteract aSyn aggregation and related deficits. This suggests that targeting Rin signaling could represent a novel strategy to combat neuropathology in familial and idiopathic PD.

La stimulation cérébrale profonde (SCP) est un traitement proposée aux patients gravement atteints de la maladie de Parkinson pour lesquels les symptômes moteurs réduisent grandement leur qualité de vie. Ce traitement implique une chirurgie pendant laquelle une électrode doit être placée très précisément dans le mésencéphale afin d'atténuer efficacement les symptômes moteurs des patients. Les chirurgiens qui effectuent cette opération ne possèdent toutefois pas d'outil de guidage pour le positionnement de l'électrode. Afin de combler cette problématique, des technologies optiques peuvent être implantées à l'intérieur de l'électrode afin de mesurer un contraste entre certaines régions du cerveau, aidant ainsi le chirurgien à positionner correctement l'électrode. La première étape de ce projet consiste à explorer les techniques optiques qui ont le potentiel de mesurer un contraste entre certaines régions du cerveau. Dans ce projet de maitrise, la spectroscopie Raman spontanée (SRSpont) est explorée afin d'identifier les régions spectrales Raman pertinentes pour aider le guidage de l'électrode dans le cadre du traitement de SCP. Pour ce faire, des spectres Raman sont mesurés dans huit régions identifiées sur des tranches de cerveau de macaque post mortem à l'aide d'un microscope Raman. Ces spectres Raman subissent ensuite une réduction dimensionnelle par analyse en composantes principales (ACP) avant d'être classés par la méthode des voisins les plus proches (VPP). Au final, cette méthode d'analyse permet de prédire correctement 43 % du temps la région du cerveau dans laquelle un spectre Raman est mesuré. Ensuite, des différences spectrales entre certaines régions spécifiques du cerveau sont identifiées, notamment le signal Raman provenant des lipides qui permet de distinguer facilement la matière blanche et la matière grise. Un contraste entre le noyau subthalamique (STN) et la substance noire (SN) est également mesuré grâce au signal Raman à 996 cm$^{-1}$ provenant de la phénylalanine. De tels contrastes sont intéressants dans le cadre du traitement de SCP étant donné que le STN est très souvent la région dans laquelle il faut placer l'électrode et que celui-ci est principalement entouré du SN et de matière blanche. La SRSpont permet donc de mesurer un contraste intéressant entre des régions du cerveau pertinentes dans le cadre du traitement de SCP. Cette technique a donc le potentiel de fournir suffisamment d'information au chirurgien afin de faciliter le positionnement de l'électrode lors du traitement de SCP. Il serait intéressant d'implanter un système SRSpont dans des fibres optiques afin de vérifier le potentiel de cette technique dans des conditions similaires à celles rencontrées lors de la chirurgie liée au traitement de SCP.

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui affecte principalement les fonctions motrices. À ce jour, il n'existe toujours aucun traitement permettant de ralentir d'empêcher la progression de la maladie et nous avons désespérément besoin de thérapies s'attaquant aux causes de la pathologie afin de freiner d'améliorer son évolution clinique. Les symptômes cardinaux de la maladie sont causés par la perte des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire compacte (SNc). Bien que la cause de la mort des neurones DAs ne soit pas bien comprise, plusieurs évidences convergent vers un rôle des dysfonctions mitochondriales dans ces processus. L'altération des fonctions mitochondriales pourrait découler notamment de l'apparition d'α-synucléine agrégée qui est retrouvée entre autres dans les corps de Lewy. La stomatine de type 2 (SLP-2) est une protéine de la membrane mitochondriale interne qui permet de réguler les fonctions mitochondriales. La présente étude avait pour but de valider le potentiel neuroprotecteur de SLP-2 contre la toxicité de l'α-synucléine qui avait été révélé par une étude précédente. Nous avons d'abord mesuré le niveau de SLP-2 dans des cerveaux humains post-mortem et nous avons validé qu'il y a une réduction du taux de SLP-2 dans les neurones DAs de la SNc chez des donneurs parkinsoniens. Nous avons aussi découvert que l'expression d'α-synucléine A53T chez la souris réduit le taux de SLP-2 dans les neurones DAs de la SNc. Le niveau de SLP-2 corrèle même négativement avec le taux d'α-synucléine phosphorylée (r = -0.6599). En utilisant le même modèle murin, nous avons ensuite testé l'effet de la surexpression de SLP-2 sur la toxicité de l'α-synucléine A53T. En utilisant une souris exprimant la Cre recombinase dans les neurones DAs, nous avons réalisé une surexpression de SLP-2 ciblée aux neurones DAs de la SNc en injectant un AAV encodant une copie à expression Cre-dépendante du gène SLP-2 humain. Nous avons constaté que la surexpression de SLP-2 empêche le développement de déficits moteurs contre la toxicité de l'α-synucléine A53T en protégeant les corps cellulaires DAs de la SNc et leurs axones dans le striatum contre la dégénérescence. En tentant d'investiguer un mécanisme d'action, nous avons observé que la surexpression de SLP-2 ne semble pas affecter le taux d'α-synucléine phosphorylée dans les neurones DAs. Cependant, nous avons découvert que la surexpression de SLP-2 semble atténuer le flux mitophagique induit par l'expression d'α-synucléine. Ces résultats suggèrent que la surexpression de SLP-2 protège les neurones DAs contre l'α-synucléine A53T. SLP-2 pourrait donc représenter une nouvelle cible thérapeutique pour la maladie de Parkinson et les maladies synucléinopathiques. / Parkinson's disease is a neurodegenerative disease that principally affects motor functions. To date, there is still no treatment to prevent the progression of the disease and we desperately need therapies that address the causes of the pathology to improve its clinical course. The cardinal features of the disease are generated by the loss of dopaminergic (DA) neurons from the substantia nigra pars compacta (SNc). Although the initial source of the death of DA neurons is not well understood, several lines of evidence converge on the role of mitochondrial dysfunctions in these processes. The alteration of mitochondrial functions could result from the appearance of aggregated α-synuclein which is found in Lewy bodies. Stomatin type 2 (SLP-2) is an inner mitochondrial membrane protein that regulates mitochondrial functions. The present study aimed to validate the neuroprotective potential of SLP-2 against α-synuclein toxicity as revealed by a previous study. We first measured by immunofluorescence the level of SLP-2 in post-mortem human brains and validated that there is a reduction of SLP-2 amount in the DA neurons of the SNc in Parkinsonian human brain donors. We also found that expression of A53T α-synuclein in mice reduces SLP-2 levels in SNc DA neurons. The level of SLP-2 even negatively correlates with the amount of phosphorylated α-synuclein (r = -0.6599). Using the same mouse model, we then tested the effect of SLP-2 overexpression on A53T α-synuclein toxicity. Using a mouse line expressing Cre recombinase in DA neurons, we induced a targeted SLP-2 overexpression in the DA neurons of the SNc by injecting an AAV encoding a Cre-dependent copy of the human SLP- 2 gene. We found that overexpression of SLP-2 prevents the development of motor deficits against A53T α-synuclein toxicity by protecting SNc DA cell bodies and their axons in the striatum against degeneration. Furthermore, while attempting to investigate a mechanism of action, we observed that the overexpression of SLP-2 does not seem to affect the level of phosphorylated α-synuclein in DA neurons. However, we found that overexpression of SLP- 2 appears to attenuate the mitophagic flux induced by A53T α-synuclein expression. These results suggest that SLP-2 overexpression protects DA neurons against α-synuclein toxicity. SLP-2 could therefore represent a novel therapeutic target for Parkinson's disease and synucleinopathies.