La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative progressive qui affecte le système nerveux central et se caractérise par des symptômes moteurs et non moteurs. Ces derniers comprennent des troubles du sommeil, des perturbations neuropsychiatriques et comportementales. En particulier, environ 50 % des patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) souffrent de troubles du comportement du sommeil paradoxal (TDS), une parasomnie caractérisée par des comportements moteurs liés à des rêves. Les patients atteints de la MP souffrant de RBD ont tendance à présenter des symptômes moteurs et non moteurs plus graves que les patients ne souffrant pas de RBD, ce qui suggère que le RBD est un marqueur d'un processus neurodégénératif plus répandu. Parmi les symptômes non moteurs, les troubles neuropsychiatriques sont fréquents dans la DP et comprennent la dépression, les symptômes d'anxiété, l'apathie et les troubles du contrôle des impulsions (DCI), une complication déclenchée par la thérapie de remplacement de la dopamine (TRP). Pourtant, aucune étude n'a évalué si les patients atteints de MP et de troubles respiratoires chroniques présentent une fréquence accrue de symptômes neuropsychiatriques, en particulier des troubles du contrôle des impulsions et de l'apathie. Objectifs : évaluer si la DBR est associée aux maladies inflammatoires chroniques et/ou à l'apathie dans la maladie de Parkinson et caractériser le profil neuropsychiatrique des patients atteints de DBR. Matériel et méthodes : n=216 patients PD non déments consécutifs consultant une clinique universitaire de troubles du mouvement à Turin et Clermont-Ferrand (130 M, âge moyen : 66,9±10,8 ans) ont rempli des questionnaires pour le RBD et les CIM. En outre, 40 patients atteints de MP ayant reçu un diagnostic clinique de maladie inflammatoire chronique et 40 patients atteints de MP sans maladie inflammatoire chronique, appariés par sexe et âge, ont subi une vidéopolysomnographie (v-PSG) afin de déterminer la fréquence de la DBR. L'apathie a été évaluée chez 36 patients ayant subi une v-PSG (n=18 patients atteints de MP avec DCI, n=18 patients atteints de la MP), et sa relation avec la dépression, avec un large éventail de fonctions neuropsychologiques ainsi qu'avec des symptômes moteurs et non moteurs a été évaluée. Résultats : la DBR probable a été associée à un risque de 2,6 de développer des symptômes de CIM dans l'ensemble (p=0,001) et à un risque de 4,9 pour le jeu pathologique (p= 0,049). La RBD confirmée par le VPSG a été trouvée chez 34/40 (85%) des patients atteints de PD-ICD contre 21/40 (53%) des patients atteints de PD-noICD (p=0,003). L'association était significative après ajustement de la durée de la maladie, de l'âge d'apparition, de la gravité et de la dose de traitement (p=0,01) et l'état de la CIM est associé à un rapport impair de 5,44 pour avoir une DBR. L'apathie était plus élevée chez les patients atteints de DBR que chez les patients atteints de la MP sans DBR. Après 11 ajustements en fonction de l'âge, de la durée de la DP, des doses de DRT, des mesures cognitives et de la dépression, nous avons constaté que les PD-RBD présentent un manque d'initiative (p=0,03) ainsi qu'une tendance à la réduction des intérêts et à la recherche de nouveauté. L'ampleur de l'effet était importante (>0,8) ou presque (>0,75) pour ces variables. De plus, l'apathie était significativement corrélée à la mesure du sommeil paradoxal sans atonie. Conclusions : Nous avons montré pour la première fois que le RBD est associé à des DCI dans le DP. De plus, les patients RBD sans DAI sont plus apathiques que les patients sans RBD. Un traitement dysfonctionnel de la récompense dans le DP-RBD, résultant peut-être d'une altération plus grave de la voie méso-cortico-limbique, peut contribuer à la fois à une apathie accrue et à une fréquence accrue des DAI lorsqu'ils sont traités avec des doses plus élevées de DRT. / Parkinson’s disease is a progressive neurodegenerative disorder affecting the central nervous system characterized by motor and non-motor symptoms. The latter include sleep disorders as well as neuropsychiatric and behavioral disturbances. In particular, about 50% of patients with Parkinson's disease (PD) suffer from REM sleep behavior disorder (RBD), a parasomnia characterized by dream-enactment motor behaviors. PD patients with RBD tends to have more severe both motor and non-motor symptoms than PD without RBD, suggesting that RBD is a marker of a more widespread neurodegenerative process. Among non-motor symptoms, neuropsychiatric disorders are frequent in PD and include depression, anxiety symptoms, apathy and impulse control disorders (ICD), a complication triggered by dopamine replacement therapy (DRT). Yet, no study has assessed whether PD- RBD patients have an increased frequency of neuropsychiatric symptoms, particularly ICD and apathy. Objectives: to assess whether RBD is associated to ICDs and/or apathy in Parkinson’s Disease and to characterize the neuropsychiatric profile of PD patients with RBD. Material and methods: n=216 consecutive non-demented PD patients consulting a university movement disorders clinics in Turin and Clermont-Ferrand (130 M, mean age:66.9±10.8yrs.) filled out questionnaires for RBD and ICDs. Furthermore, 40 consecutive PD patients with a clinical diagnosis of ICD and 40 sex-and age-matched PD patients without ICD underwent to video-polysomnography (v-PSG) in order to determine the frequency of RBD. Apathy was assessed in 36 v-PSG recorded PD patients (n=18 PD with RBD, n=18 age- and sex-matched PD without RBD), and its relationship with depression, with a broad array of neuropsychological functions as well as with motor and non-motor symptoms was evaluated. Results: probable RBD was associated to a risk of 2.6 to develop ICD symptoms as a whole (p=0.001) and a risk of 4.9 for pathological gambling (p= 0.049). VPSG-confirmed RBD was found in 34/40 (85%) PD-ICD patients versus 21/40 (53%) PD-noICD (p=0.003). The association was significant after adjusting for PD duration, age of onset, severity and treatment dose (p=0.01) and the condition of ICD is associated to an odd ratio of 5.44 to have RBD. Apathy was higher in patients with RBD compared to PD without RBD. After 11 adjusting for age, PD duration, DRT doses, cognitive measures and depression, we found that PD-RBD have a lack of Initiative (p=0.03) together with a trend for reduced interests and novelty seeking. The effect size was large (>0.8) or almost large (>0.75) for these variables. Furthermore, apathy significantly correlated with measure of REM sleep without atonia. Conclusions: We showed for the first time that RBD is associated to ICDs in PD. Furthermore, RBD patients without ICD are more apathetic compared to patients without RBD. Dysfunctional reward processing in PD-RBD, possibly resulting from a more severe impairment of the meso-cortico-limbic pathway, may contribute to both increased apathy, and increased frequency of ICDs when treated with higher doses of DRT.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative affectant environ 1% des gens de plus de 60 ans. Le diagnostic de la maladie est clinique et repose sur l'observation des symptômes classiques tels que les tremblements de repos, la bradykinésie et la rigidité musculaire. Depuis maintenant près de 30 ans, les cliniciens peuvent profiter d'une alternative pour traiter les symptômes moteurs de la MP lorsque la médication est jugée inefficace ou ses effets secondaires trop handicapants pour le patient : la stimulation cérébrale profonde (SCP). Cette chirurgie repose sur l'insertion d'électrodes dans des noyaux profonds du cerveau, souvent les noyaux sous-thalamiques (NST), en s'appuyant sur la stéréotaxie pour établir l'emplacement optimal. Ces électrodes sont par la suite connectées à un stimulateur qui permet d'induire un courant électrique à haute fréquence dans la zone cible, selon des paramètres établis par le neurologue. Ce traitement non curatif permet d'améliorer la qualité de vie des patients et de diminuer les doses d'analogues dopaminergiques administrés tout en réduisant les effets secondaires qui y sont associés. L'objectif de la présente étude est d'identifier les changements cliniques, morphologiques et neurochimiques induits par la SCP chronique du NST. Ainsi, nous analyserons de façon détaillée les cerveaux de patients parkinsoniens ayant subi une SCP pendant 11 et 12 ans - deux des plus longues durées de stimulation répertoriées dans la littérature - afin de mieux comprendre les changements induits par une exposition chronique aux champs électriques. Le but ultime de notre travail est de corréler certaines de ces modifications anatomiques et neurochimiques aux différents impacts cliniques de la thérapie. Différentes suggestions seront faites concernant les mécanismes physiologiques de la SCP. Une meilleure compréhension du fonctionnement de cette méthode thérapeutique permettra de mieux cibler d'autres structures nerveuses impliquées dans différentes pathologies neurologiques, psychiatriques ou cognitives. / Parkinson's Disease (PD) is a neurodegenerative disorder affecting approximately 1% of people above 65 years old. Diagnosis is based on clinical evaluation, the patients typically presenting a combination of resting tremor, bradykinesia and muscular rigidity, sometimes accompanied by postural instability. For almost 30 years now, clinicians have been able to take advantage of an alternative therapy to alleviate PD motor symptoms when the medication is deemed ineffective or its side effects impair significatively the patient's condition. This therapeutic approach is called deep brain stimulation (DBS). The surgery implies the permanent insertion of electrodes into deep nuclei of the brain, usually the subthalamic nucleus (STN), relying on stereotaxic landmarks to establish the optimal target. Electrodes are subsequently connected to a stimulator to induce a high frequency electric current locally, according to parameters established by the neurologist. This non-curative therapy improves patient's quality of life and reduces the doses of dopaminergic analogues administered along with their side effects. The objective of this study is to identify the clinical, morphological and neurochemical changes induced by chronic STN-DBS. This case series will therefore focus on a detailed analysis of the brain of two PD patients who underwent DBS for 11 and 12 years, two of the longest stimulation durations ever reported in detail in the literature, in order to better understand the long-term changes induced by chronic exposure to electric fields. The ultimate goal is to correlate some of the anatomical and neurochemical changes to the clinical outcomes of the therapy. Various mechanisms will be proposed to improve the global understanding of deep brain stimulation to be able, in the long-term, to target other brain structures in order to treat other neurological, psychiatric or cognitive disorders.

OBJECTIFS: La libération de dopamine par les afférences à sérotonine (5-HT) du striatum constitue un déterminant pré-synaptique important des dyskinésies induites par la L-Dopa (DILs), un effet délétère du traitement pharmacologique de la maladie de Parkinson. En effet, les axones 5-HT seraient en mesure de libérer de façon non-physiologique de la dopamine lorsque la L-Dopa est administrée au patient, contribuant ainsi à l’expression des DILs. Certaines afférences striatales 5-HT contiennent un transporteur vésiculaire du glutamate (VGluT3) et nous croyons que sa présence puisse avoir un effet synergique sur la libération de dopamine. L’objectif général de ce mémoire est donc d’évaluer la quantité de VGluT3 présent au sein des axones 5-HT et de mesurer son implication dans l’expression des DILs. MÉTHODES : Dix-huit souris C57/Bl6 ont été séparées en trois groupes expérimentaux. Douze souris ont reçu une injection intracérébrale de 6- hydroxydopamine (6-OHDA) dans le faisceau prosencéphalique médian afin de léser les afférences dopaminergiques du striatum. Six souris lésées ont reçu des injections systémiques de L-Dopa (12 jours, 1 fois/jour). Six autres souris ont reçu une injection intracérébrale du véhicule afin de servir de contrôle. La sévérité des mouvements involontaires anormaux induits par la L-Dopa (équivalent des dyskinésies) a été quantifiée selon une échelle reconnue. Un double marquage en immunofluorescence pour le transporteur membranaire de la 5-HT (SERT) et le VGluT3 a permis d’évaluer la densité des varicosités SERT+ et SERT+/VGluT3+ dans le striatum dorsal et de comparer ces données entre les trois groupes expérimentaux. RÉSULTATS: Chez les trois groupes de souris, un faible pourcentage des varicosités axonales 5-HT sont également VGluT3+. Ces varicosités doublement marquées sont souvent retrouvées sur une même branche axonale. Aucune différence significative n’a été observée entre les trois groupes expérimentaux en ce qui a trait à la proportion de varicosités SERT+ qui contiennent le VGluT3+. CONCLUSION: Nos données expérimentales ne nous permettent pas de conclure que la densité des varicosités axonales SERT+ ou SERT+/VGluT3+ au sein du striatum dorsal varie en fonction de la sévérité des mouvements involontaires anormaux induits par l’administration de L-Dopa. / Objectives: The release of dopamine by serotonin (5-HT) afferent projections of the striatum is known to be a major pre-synaptic determinant of L-Dopa-induced dyskinesia, a debilitating side effect of the pharmacological treatment of the Parkinson’s disease. The fact that 5-HT axons are able to release dopamine in a nonphysiological manner following the administration of L-Dopa might lead to the expression of dyskinesias. Some striatal 5-HT axons are known to contain VGluT3 and we hypothesize that this vesicular glutamate transporter has a synergic effect on dopamine packaging into synaptic vesicles and its release. The main goal of this research project is to measure VGluT3 in 5-HT striatal afferent projections and to evaluate its role in the expression of dyskinesias. Methods: Eighteen C57Bl6 mice were divided in 3 experimental groups. Twelve mice received intracerebral injection of 6-hydroxydopamine (6-OHDA) in the medial forebrain bundle to lesion the striatal dopaminergic afferent projections. Systematic daily injections of L-Dopa (during 12 days) were administrated in 6 of these 6-OHDA-lesioned mice. The other 6 mice received injections of the vehicle only and served as controls. The abnormal involuntary movements (the equivalent of dyskinesias in primates) were scored using a well-known and widely used motor scale. Double immunofluorescence for the 5-HT membrane transporter (SERT) and VGluT3 was performed to evaluate the density of immunolabeled axon varicosities and assess statistical differences between the 3 experimental groups. Results: Among the 3 groups, only a small percentage of 5-HT axonal varicosities express VGluT3 and these doubly labeled varicosities often occur along the same axonal branch. There is no significant difference between the 3 experimental groups regarding the density of SERT or SERT/VGluT3 axon varicosities in the dorsal striatum. Conclusion: Our data indicate that the density of SERT or SERT/VGluT3 immunolabeled axon varicosities in the dorsal striatum is not correlated with the severity or the expression of abnormal involuntary movement following L-Dopa administration

La phase avancée de la maladie de Parkinson (MP) caractérisée par des symptômes moteurs est souvent précédée par des troubles gastro-intestinaux qui proviendraient d'une altération des neurones dopaminergiques (DAergiques) de l’intestin. Des études suggèrent que la maladie se propagerait au cerveau via le nerf vague. Notre laboratoire a démontré le rôle majeur de l’inflammation dans l’intestin chez des souris parkinsoniennes. Récemment, une baisse des niveaux de plasmalogènes, des glycérophospholipides, dans le cerveau et le sang de patients parkinsoniens a été rapportée. Les plasmalogènes avec un groupement éthanolamine (PGE) jouent un rôle important dans la structure fonctionnelle membranaire des cellules via la médiation de divers mécanismes, tels que le transport des vésicules lors de la neurotransmission, l’activité des protéines membranaires et l’élimination des radicaux libres. Dans cette étude, nous avons évalué les effets neuroprotecteurs et anti-inflammatoires de l’administration d’un précurseur de PGE, le PPI-1011, dans l’intestin de souris modèles de la MP. La neurotoxine 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) a été utilisée pour modéliser la MP chez les souris et le PPI-1011 (10, 50 et 200 mg/kg) leur a été administré par gavage. Les neurones totaux, les neurones DAergiques positifs à la tyrosine hydroxylase (TH), les macrophages, les macrophages pro-inflammatoires et la protéine G couplée au récepteur 120 (GPR120) ont été marqués dans le plexus myentérique par immunomarquages. Cette dernière est intéressante, puisqu’elle joue un rôle anti-inflammatoire via sa liaison avec du DHA. Pour ce faire, un protocole dose-réponse, un protocole pré-traitement et un protocole post-traitetement ont été réalisés. Le MPTP induit une baisse des neurones DAergiques et une augmentation de la densité de macrophages dans le plexus myentérique. Le traitement au PPI-1011 (50 et 200 mg/kg) a protégé les neurones DAergiques contre cette baisse et a limité l’infiltration de macrophages dans le système nerveux entérique (SNE). Cette nouvelle approche thérapeutique pourrait être utilisée pour prévenir et retarder l’initiation et la progression de la MP / The advanced stage of Parkinson's disease (PD) is characterized by motor symptoms witch are often preceded by gastrointestinal disorders that would result from alteration of the dopaminergic neurons (DAergics) of the intestine. Studies suggested that the disease would spread to the brain by the vagus nerve. Our laboratory has demonstrated the major role of inflammation in the intestine in parkinsonian mice. Recently, decreased levels of plasmalogens, glycerophospholipids, in the brain and blood of PD patients have been reported. Ethanolamine plasmalogens (EP) play an important role in the membrane functional structure of cells through the mediation of various mechanisms including neurotransmission, membrane proteins activity and free radicals removal. In this study, we evaluated the neuroprotective and anti-inflammatory effects of the administration of a PGE precursor, PPI-1011, in the intestine of parkinsonian mice. The neurotoxin 1-mehyl-4phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) was used to model PD in mice, and PPI-1011 (10, 50 and 200 mg / kg) was administered by gavage. Total neurons, DAergics TH-positive (TH+) neurons, macrophages, proinflammatory macrophages and G-protein coupled receptor 120 (GPR120) were labeled in the myenteric plexus by immuno-labeling. This latest is interesting, since it plays an antiinflammatory role via its link with DHA. To do this, a dose-response protocol, a pre-treatment protocol and a post-treatment protocol were performed. MPTP induces a decrease of DAergic neurons and an increase in the density of macrophages in the myenteric plexus. Treatment with PPI-1011 (50 and 200 mg / kg) protected DAergic neurons against this alteration and limited the infiltration of macrophages into the enteric nervous system. This new therapeutic approach could be used to prevent and delay initiation and progression of PD.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2014-2015 / Les études chez l’humain et les modèles animaux ont montré que les œstrogènes exercent des effets bénéfiques importants sur le risque de développer la maladie de Parkinson. Bien que les œstrogènes soient neuroprotecteurs, leurs actions périphériques limitent actuellement leur utilisation pour le traitement ou la prévention de maladies neurodégénératives, d’où l’importance de trouver des stratégies alternatives qui reproduisent les effets favorables des œstrogènes mais minimisent les effets indésirables. Lors de cette thèse, nous avons montré que l’activation du récepteur membranaire des œstrogènes couplé aux protéines G (GPER1), un récepteur non-féminisant, est aussi puissante que le 17β-estradiol à protéger les neurones dopaminergiques de la toxicité du MPTP chez des souris mâles, un modèle de la maladie de Parkinson. La neuroprotection par le 17β-estradiol est perdue lorsque le GPER1 ou les récepteurs des œstrogènes (ER) α/β sont bloqués, montrant que les ERα/β et le GPER1 sont requis dans la protection des neurones dopaminergiques par le 17β-estradiol. Ces résultats suggèrent une potentielle interaction entre les ERα/β et le GPER1. Utilisant une approche pharmacologique, nos résultats montrent que le ERα interagit avec le GPER1 pour augmenter la signalisation d’Akt ainsi que les niveaux de Bcl-2 et du BDNF, et protéger les neurones dopaminergiques de l’effet toxique du MPTP. L’effet neuroprotecteur du GPER1 se fait indépendamment des ERα/β, quoique le GPER1 requière la collaboration des ERα/β pour augmenter les niveaux du BDNF. L’investigation du mécanisme d’action du raloxifène, un modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes utilisé en clinique, a révélé que le raloxifène agit par le GPER1 pour activer Akt, augmenter les niveaux de Bcl-2 et du BDNF, et protéger les neurones dopaminergiques et les niveaux plasmatiques d’androgènes. La progestérone, un stéroïde non-féminisant, possède également des propriétés neuroprotectrices chez les souris MPTP. De plus, nos résultats montrent que la progestérone, lorsqu’administrée après le MPTP, permet la récupération partielle des neurones dopaminergiques. Lors de cette thèse, nous avons montré l’effet neuroprotecteur de plusieurs composés qui pourraient servir de stratégies alternatives à l’utilisation des œstrogènes. L’investigation des récepteurs oestrogéniques impliqués dans la neuroprotection fournissent d’importantes informations pour le développement de nouvelles thérapies. / Studies in humans and animal models have shown that estrogens exert significant beneficial effects on the risk to develop Parkinson's disease. Although estrogens are neuroprotective, their peripheral actions currently limit their use for the treatment or prevention of neurodegenerative diseases, hence the importance of finding alternative strategies that mimic the beneficial effects of estrogen but minimize adverse effects. In this thesis, we have shown that activation of the membrane G protein-coupled estrogen receptor (GPER1), a non-feminizing receptor, is as potent as 17β-estradiol to protect dopaminergic neurons against MPTP toxicity in male mice, a model of Parkinson's disease. Neuroprotection by 17β-estradiol is lost when the GPER1 or estrogen receptors (ER) α/β are blocked, indicating that both ERα/β and GPER1 are required for the protection of dopaminergic neurons by 17β-estradiol. These results suggest a potential interaction between ERα/β and GPER1. Using a pharmacological approach, our results show that ERα interacts with GPER1 to increase Akt signaling, as well as the levels of Bcl-2 and BDNF, and protect dopaminergic neurons from the toxic effect of MPTP. However, the neuroprotective effect of GPER1 is independent of ERα/β, while GPER1 requires collaboration with ERα/β to increase BDNF levels. Investigation of the mechanism of action of raloxifene, a selective estrogen receptor modulator used in the clinic, has revealed that raloxifene acts through GPER1 to activate Akt, increasing the levels of Bcl-2 and BDNF, and protects dopaminergic neurons and plasma androgen levels. Progesterone, a non-feminizing steroid, has neuroprotective properties in MPTP mice. In addition, our results show that progesterone, when administered after MPTP, has rescued effects on dopaminergic neurons. In this thesis, we have shown the neuroprotective capacity of several compounds that could serve as alternative strategies to the use of estrogen. Investigation of estrogen receptors involved in neuroprotection provides important information for the development of new therapies.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative affectant environ 1% des gens de plus de 60 ans. Le diagnostic de la maladie est clinique et repose sur l'observation des symptômes classiques tels que les tremblements de repos, la bradykinésie et la rigidité musculaire. Depuis maintenant près de 30 ans, les cliniciens peuvent profiter d'une alternative pour traiter les symptômes moteurs de la MP lorsque la médication est jugée inefficace ou ses effets secondaires trop handicapants pour le patient : la stimulation cérébrale profonde (SCP). Cette chirurgie repose sur l'insertion d'électrodes dans des noyaux profonds du cerveau, souvent les noyaux sous-thalamiques (NST), en s'appuyant sur la stéréotaxie pour établir l'emplacement optimal. Ces électrodes sont par la suite connectées à un stimulateur qui permet d'induire un courant électrique à haute fréquence dans la zone cible, selon des paramètres établis par le neurologue. Ce traitement non curatif permet d'améliorer la qualité de vie des patients et de diminuer les doses d'analogues dopaminergiques administrés tout en réduisant les effets secondaires qui y sont associés. L'objectif de la présente étude est d'identifier les changements cliniques, morphologiques et neurochimiques induits par la SCP chronique du NST. Ainsi, nous analyserons de façon détaillée les cerveaux de patients parkinsoniens ayant subi une SCP pendant 11 et 12 ans - deux des plus longues durées de stimulation répertoriées dans la littérature - afin de mieux comprendre les changements induits par une exposition chronique aux champs électriques. Le but ultime de notre travail est de corréler certaines de ces modifications anatomiques et neurochimiques aux différents impacts cliniques de la thérapie. Différentes suggestions seront faites concernant les mécanismes physiologiques de la SCP. Une meilleure compréhension du fonctionnement de cette méthode thérapeutique permettra de mieux cibler d'autres structures nerveuses impliquées dans différentes pathologies neurologiques, psychiatriques ou cognitives. / Parkinson's Disease (PD) is a neurodegenerative disorder affecting approximately 1% of people above 65 years old. Diagnosis is based on clinical evaluation, the patients typically presenting a combination of resting tremor, bradykinesia and muscular rigidity, sometimes accompanied by postural instability. For almost 30 years now, clinicians have been able to take advantage of an alternative therapy to alleviate PD motor symptoms when the medication is deemed ineffective or its side effects impair significatively the patient's condition. This therapeutic approach is called deep brain stimulation (DBS). The surgery implies the permanent insertion of electrodes into deep nuclei of the brain, usually the subthalamic nucleus (STN), relying on stereotaxic landmarks to establish the optimal target. Electrodes are subsequently connected to a stimulator to induce a high frequency electric current locally, according to parameters established by the neurologist. This non-curative therapy improves patient's quality of life and reduces the doses of dopaminergic analogues administered along with their side effects. The objective of this study is to identify the clinical, morphological and neurochemical changes induced by chronic STN-DBS. This case series will therefore focus on a detailed analysis of the brain of two PD patients who underwent DBS for 11 and 12 years, two of the longest stimulation durations ever reported in detail in the literature, in order to better understand the long-term changes induced by chronic exposure to electric fields. The ultimate goal is to correlate some of the anatomical and neurochemical changes to the clinical outcomes of the therapy. Various mechanisms will be proposed to improve the global understanding of deep brain stimulation to be able, in the long-term, to target other brain structures in order to treat other neurological, psychiatric or cognitive disorders.

Des études cliniques concluent que les oestrogènes induisent des effets modulateurs dans le cerveau et des études expérimentales faites par notre laboratoire démontrent que le 17β-oestradiol a des effets bénéfiques dans des modèles animaux du Parkinson. La recherche est en cours pour trouver des nouveaux composés oestrogéniques comme agents neuroprotecteurs au cerveau pour prévenir ou combattre la maladie de Parkinson. Une perte de la dopamine (DA) striatale observée suite a une lésion avec la neurotoxine l-méthyl-4-phényl-l, 2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) chez la souris, le 17β-oestradiol prévient cette perte et cet effet neuroprotecteur peut impliquer les récepteurs oestrogéniques alpha et beta (ERα et ERβ). Les mécanismes impliqués devraient être davantage étudiés et font l'objet de cette thèse. Les résultats de cette recherche montrent que l'absence des ERs induit des changements dans les niveaux des stéroïdes sanguins, des transporteurs dopaminergiques et par conséquence la susceptibilité des neurones au MPTP. La réponse au traitement avec le 17β-oestradiol, montre une spécificité dans diverses régions du cerveau. Les souris invalidées pour le ERα (ERKOα) avaient des niveaux élevés d'androgènes et le MPTP cause une diminution de la tyrosine hydroxylase chez les deux groupes ERKOs, les souris ERKOα sont plus sensibles au MPTP que les souris invalidées pour le ERβ (ERKOβ) comparativement aux souris sauvages. Donc, un rôle important des ERα et plus modéré des ERβ est observé au cerveau des souris mâles suite à une lésion au MPTP. Ceci se manifeste sur les concentrations de la DA et aussi sur les transporteurs (DAT et VMAT2) comme marqueurs de l'intégrité des terminaisons dopaminergiques nigro-striatales pré-synaptiques. De plus, les ERs induisent des effets neuroprotecteurs dans le cortex, le striatum et l'hippocampe en modulant les niveaux des récepteurs glutamatergiques NMDA NR1/NR2B et les récepteurs dopaminergiques DI et D2. Par conséquent, une répercussion se manifeste au niveau post-synaptique dans les voies de signalisation PDK/Akt et MAPK/ERK où seulement les souris ERKOβ avaient une augmentation de la signalisation Akt/GSK3β, ERK1/ERK2 avec la lésion au MPTP. Ces résultats démontrent que ces deux récepteurs oestrogéniques sont impliqués dans l'effet neuroprotecteur des oestrogènes.

Différents déficits langagiers sont souvent observés dans la maladie de Parkinson (MP), incluant des difficultés à comprendre les métaphores. Ces difficultés seraient associées à une hypo-activation du cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL), possiblement causée par le dysfonctionnement des boucles fronto-striatales. La polysémie (plusieurs sens associés à un mot) est un facteur linguistique intrinsèque à la composition d’une métaphore et pourrait avoir un impact sur ces déficits, mais son influence est méconnue. La compréhension des métaphores pourrait également être influencée par différentes techniques de stimulation cérébrale pouvant avoir un impact sur le fonctionnement des circuits fronto-striataux, notamment la Stimulation Cérébrale Profonde (SCP) (un traitement chirurgical produisant une stimulation électrique continue) et la Stimulation Magnétique Transcrânienne (TMS) (une approche expérimentale non invasive en mesure d’influencer l’activité cérébrale par influx magnétique transitoire). Selon plusieurs études évaluant à la fois les effets de la chirurgie et des stimulations électriques, la SCP entraînerait une altération du langage. Cependant, les effets dissociés des stimulations électriques sur le langage, incluant la compréhension des métaphores, sont encore à éclaircir. En outre, les effets de la TMS, qui pourrait potentiellement améliorer le dysfonctionnement du CPFDL, n’ont jamais été évalués sur les difficultés à comprendre les métaphores dans la MP. La visée de cette thèse était donc d’évaluer les effets de la SCP et la TMS sur la compréhension des métaphores dans la MP. Les résultats de la première étude, évaluant l’influence de la polysémie, ont d’abord permis de contrôler adéquatemment l’impact de ce facteur lors de l’évaluation de la compréhension des métaphores. Dans la deuxième étude, portant sur les effets de la SCP, aucun impact des stimulations électriques n’a été observé sur la compréhension des métaphores. Enfin, dans la troisième étude, l'application d’un protocole particulier en TMS sur le CPFDL a entraîné une amélioration de la compréhension des métaphores chez un participant atteint de la MP. Ainsi, cette thèse a contribué à l’avancement des connaissances sur la compréhension des métaphores dans la MP et sur l’influence de différentes techniques de stimulation cérébrale sur cette habileté. Elle a également apporté de nouvelles hypothèses neuroanatomiques qui pourront servir dans de futures études. / Different language deficits are often observed in Parkinson's disease (PD), including difficulties to understand metaphors. These difficulties seem to be associated with a decreased activation of the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), possibly caused by fronto-striatal network dysfunctions. Polysemy (the property of a word to have multiple related meanings) is a linguistic factor intrinsic to the composition of a metaphor and could have an impact on this deficit, but its influence is unknown. Metaphor comprehension is also likely to be influenced by different brain stimulation technics that may have an impact on the fronto-striatal loops and the DLPFC, including Deep Brain Stimulation (DBS) (a surgical treatment producing subcortical continuous electrical stimulation) and Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) (a noninvasive experimental approach that can influence brain activity by transient magnetic pulses). According to several studies evaluating both the effects of electrical stimulation and surgery, DBS generally impairs language abilities. However, differentiated effects of electrical stimulation on language, including metaphor comprehension, are still unclear. Additionally, TMS could potentially improve the DLPFC dysfunction, but its effects on metaphor comprehension deficits in PD have never been evaluated. Thus, the aim of this thesis is to evaluate the effects of DBS and TMS on metaphor comprehension in PD. The results of the first study, evaluating the influence of polysemy, showed how to properly control the impact of this factor when evaluating metaphor comprehension in this disease. In the second study, which focused on DBS effects, we observed no impact of electrical stimulation on metaphor comprehension. Finally, in the third study, the application of a particular TMS protocol on the DLPFC improved metaphor comprehension in a participant with PD. Overall, this thesis has contributed to advance knowledge on metaphor comprehension in PD and on the influence of different brain stimulation technics on this ability. It also provided new neuroanatomical hypotheses that could be used in future studies.

La maladie de Parkinson (MP) est le trouble neurodégénératif de la fonction motrice le plus fréquent qui est susceptible d'augmenter en raison du vieillissement de la population. Il n'existe pas de remède pour cette maladie et aucun médicament modifiant la progression de la maladie n’est disponible. Une incidence plus élevée de la MP est observée chez les hommes suggérant un possible effet neuroprotecteur des stéroïdes sexuels féminins. Dans des modèles animaux de la MP, des effets protecteurs bénéfiques des estrogènes et de la progestérone, ont été rapportés tandis que les stéroïdes gonadiques androgènes ont montré peu ou pas d’activité neuroprotectrice. Nous avons donc exploré l'activité neuroprotectrice des médicaments agissant sur la synthèse des stéroïdes. Le dutasteride et le finasteride sont des inhibiteurs de l'enzyme 5α-réductase utilisés chez l'homme pour traiter divers troubles endocriniens. Dans le modèle murin de la MP lésé au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP), nous avons démontré que le dutasteride, mais pas le finasteride, présente une activité de neuroprotection de marqueurs associés à la neurotransmission de la dopamine (DA) du cerveau. Les mécanismes d'action des effets neuroprotecteurs de dutasteride ont été étudiés chez les souris intactes et lésées au MPTP. L'analyse du comportement moteur de ces souris a montré que les traitements avec le MPTP et MPTP + dutasteride n'ont pas affecté la fonction motrice comme prévu à l'aide d'une faible dose de MPTP induisant une lésion modérée modélisant les stades précoces de la maladie. Nos résultats suggèrent que le dutasteride présente des effets neuroprotecteurs sur les neurones dopaminergiques et des propriétés anti-inflammatoires au niveau du cerveau. Ces résultats proposent le dutasteride comme médicament thérapeutique prometteur pour la neuroprotection dans un contexte de MP durant les premiers stades de la maladie. Nous avons précédemment rapporté une neuroprotection par la progestérone de la DA striatale chez des souris MPTP lorsqu'elle est administrée avant la toxine ou 1 heure après. Les résultats présentés ici suggèrent que la progestérone peut favoriser la récupération des neurones dopaminergiques lorsqu'elle est administrée à un stade précoce (24h) mais pas à un stade tardif (5 jours) après la lésion chez les souris mâles via notamment l’atténuation de la neuroinflammation et l’induction du BDNF. Ces données mettent en évidence la nécessité de développer des thérapies modifiant la maladie mais aussi de fournir des traitements personnalisés selon le sexe. Ainsi, les options de traitement spécifiques à chaque sexe peuvent être imaginées telles que l'utilisation du dutasteride chez les hommes et des thérapies à base de médicaments comme la progestérone pour les deux sexes. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour optimiser ces thérapies afin d’obtenir des traitements sûrs personnalisés selon le sexe et qui permettrait de retarder, prévenir ou traiter la maladie. / Parkinson’s disease (PD) is the most common neurodegenerative movement disorder and is likely to increase due to the aging population. There is no cure for PD and no disease-modifying drug available. A higher incidence of this disease is observed in men suggesting a possible neuroprotective effect of female sex steroids. In animal models of PD, beneficial protective effects of estrogen and progesterone have been reported while the androgenic gonadal steroids showed little or no neuroprotective activity. We explored the neuroprotective activity of drugs acting on the synthesis of steroids. Dutasteride and finasteride are inhibitors of 5α-reductase enzyme used in humans to treat various endocrine disorders. In the mouse model of PD injured with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), we found that dutasteride but not finasteride exhibits neuroprotective activity on dopamine (DA) neurotransmission of the brain. The mechanisms implicated in the neuroprotective effects of dutasteride have been further studied in intact and MPTP-lesioned mice. The analysis of motor behavior of these mice showed that treatment with MPTP, MPTP + dutasteride did not affect the motor behavior as expected with a low dose of MPTP to induce moderate injury modeling early stages of the disease. Our results suggest that dutasteride has neuroprotective effects on dopaminergic neurons and anti-inflammatory properties in the brain. These results suggest dutasteride as promising therapeutic drug for PD neuroprotection in the early stages of the disease. We have previously reported neuroprotection by progesterone on striatal DA in MPTP mice when administered before or 1 hour after the toxin. The results presented here suggest that progesterone can promote recovery of dopaminergic neurons when administered at an early stage (24h) but not at a late stage (5 days) after injury in male mice including through mitigation of neuroinflammation. These data highlight the need to develop disease-modifying therapies but also to provide personalized treatments by gender. Thus, the specific treatment options for each sex can be imagined such as the use of dutasteride in men and progesterone-based therapies for both sexes. However, additional studies are needed to optimize these therapies to get safer personalized treatments that would delay, prevent or treat PD.

Les microglies sont les cellules immunitaires du cerveau qui exercent des rôles physiologiques cruciaux tout au long de la vie. Pour évaluer si leurs fonctions sont altérées dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson (PD), le trouble moteur neurodégénératif le plus commun, nous avons caractérisé leurs changements de densité, de morphologie, d’ultrastructure et d’activité de dégradation dans le putamen sensorimoteur de singes cynomolgus lésés au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). Un sous-groupe de singes MPTP a également été traité oralement à la lévodopa (L-DOPA). Ces singes ont développé des dyskinésies induites par la L-DOPA (LID) similaire à celles qu’éprouvent les patients atteints de la PD après seulement cinq à dix ans de traitement. En utilisant la microscopie optique, confocale et électronique, nos résultats ont montré des altérations de densité, de morphologie et de fonction des microglies chez les singes MPTP. Ceux-ci étaient partiellement normalisés avec le traitement à la L-DOPA. La densité microgliale, l’aire des corps cellulaires et des arborisations étaient augmentées chez les singes parkinsoniens, tandis que les animaux traités par la L-DOPA présentaient un phénotype similaire aux témoins. Au niveau de l’ultrastructure, les microglies semblaient saines, sans dilatation de l'appareil de Golgi et du réticulum endoplasmique, parmi d’autres marqueurs de stress cellulaire, chez les singes MPTP. Néanmoins, les microglies avaient moins d'inclusions phagocytaires chez le groupe MPTP, suggérant une activité de dégradation altérée. De plus, une réduction de l’expression de la glycoprotéine CD68 -associée aux lysosomes- a été mesurée dans les microglies d’animaux MPTP traités à la L-DOPA. La localisation subcellulaire du CD68 dans les lysosomes secondaires et les corps résiduels tertiaires des microglies a également été confirmée par microscopie électronique. Dans l’ensemble, ces résultats ont révélé des modifications microgliales phénotypiques au cours de la physiopathologie de la PD qui ont partiellement été renversées par la L-DOPA. / Microglia are the brain immune cells which exert crucial physiological roles across the lifespan. To assess whether their functions are impaired in the pathophysiology of Parkinson disease (PD), the most common neurodegenerative motor disorder, we characterized their changes in density, morphology, ultrastructure, and degradation activity among the sensorimotor functional territory of the putamen, in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) cynomolgus monkeys. A subset of MPTP monkeys was also treated with oral levodopa (L-DOPA). These monkeys developed L-DOPA-induced dyskinesia (LID) similar to what PD patients experience after only five to ten years of treatment. Using light, confocal and electron microscopy, our results showed alterations of microglial density, morphology and function following MPTP intoxication that were partially normalized with L-DOPA treatment. Microglial density, cell body and arborization areas were increased in the PD monkeys, with these cells showing a more hyper-ramified morphology, whereas L-DOPA- treated animals presented a microglial phenotype similar to control animals. At the ultrastructural level, microglia appeared healthy, without dilation of the Golgi apparatus and endoplasmic reticulum, among other cellular stress markers,in MPTP monkeys. Nevertheless, microglia displayed a reduced number of phagocytic inclusions in the MPTP group, suggesting impaired degradation activity. Moreover, a decreased immunoreactivity for CD68 –a lysosome-associated glycoprotein– was measured in microglia from MPTP animals treated with L-DOPA. The subcellular localization of CD68 among secondary lysosomes and tertiary residual bodies was also confirmed in microglia by electron microscopy. Taken together, these findings revealed significant microglial phenotypic changes during PD pathophysiology that were partially rescued by L-DOPA treatment.