Ce travail a analysé tous les cas de HFMD déclarés à Hai Phong pendant l’épidémie de 2011 et 2012 qui a été la plus importante au Vietnam et la première enregistrée dans le nord du pays. Hai Phong a connu la plus forte incidence au Nord Vietnam. C’était donc un bon modèle pour étudier la dynamique de cette maladie sans interférence et reliquats de précédentes épidémies ou de patients immunoadaptés.La première section est consacrée à une revue de la littérature sur EV-A71 et les entérovirus. La seconde section est divisée en trois chapitres, chacun abordant un aspect spécifique du projet.Le premier chapitre aborde la dynamique de la maladie et le rôle des directives officielles pour la gestion de l’épidémie de 2011-2012. Outre les éléments de base, cette étude apporte des résultats sur l’influence des directives HFMD durant l’épidémie, ce qui n’avait pas encore été fait. La publication des directives a conduit à un accroissement du score de sévérité et d’une réduction du délai entre le premier pic de fièvre et l’admission. Cet effet est associé à un accroissement de la sensibilisation qui a conduit à déclarer la plupart des patients avec des symptômes sévères pour assurer de meilleurs traitements et suivis. Le travail décrit dans ce chapitre a aussi démontré que trois vagues avec des caractéristiques différentes et causées par trois virus différents s’étaient succédées. La vague 1 et la vague 3 ont été causées respectivement par EV-A71 et par une combinaison de CV-A6 et CV-A16 alors que la vague 2 a été causée par un virus inconnu. Ce travail est aussi une analyse intégrative incluant une analyse spatiotemporelle. La maladie semble s’être étendue vers l’est en suivant les rivières pour atteindre les des zones plus peuplées à partir desquelles elle s’est répandue par les routes secondaires locales. Etant donné l’âge moyen des patients, environ 2 ans, la source de contamination doit être cherchée chez les adultes asymptomatiques contaminés lors de leurs activités professionnelles et des mobilités locales.Le deuxième chapitre aborde la phylogénie et la distribution spatiotemporelle de EV-A71 dans le nord du Vietnam et apporte un éclairage sur l’évolution et la dynamique de cet entérovirus. La protéine de capside VP1 a été ciblée. La première conclusion de ce chapitre est que l’épidémie de 2011 et 2012 n’a pas été causée par une souche exogène mais par des souches d’EV-A71 déjà présentes au Nord Vietnam. Ceci indique qu’elles peuvent se maintenir à faible niveau, asymptomatique, en stase génomique et avec une structuration géographique. La cause de l’épidémie devrait donc être recherchée dans le tissu socio-économique plutôt que dans une émergence extérieure. Une autre conclusion de ce chapitre est la corrélation observée ente les groupes de variants I/V et phylogénie, pathogénicité et groupe ethnique. Les profils des mutations I/V aux positions 249, 262 et 284 sur la protéine VP1 pourraient jouer un rôle dans la pathogénicité, ce qui est appuyé par la corrélation entre variants I/V et sévérité/ethnicité.Le dernier chapitre aborde la modélisation mathématique d’une maladie multiphases telle que HFMD. Il est essentiel de détecter aussi tôt que possible une nouvelle vague associée à un nouvel agent. Grace à la grande taille de la cohorte disponible pour ce travail (environ 9000 patients), nous avons pu développer un système d’équations différentielles apportant une forte correspondance avec les données observées. Le modèle a confirmé l’existence de trois vagues en 2011-2012, ayant des niveaux de virulence différents. Il permet aussi de caractériser chaque vague, de détecter l’apparition d’une nouvelle vague et d’associer des groupes patients à un tableau clinique.En conclusion, ce travail de thèse a permis de souligner plusieurs éléments clés à aborder de façon coordonnée afin de faciliter une surveillance efficace de l’HFMD au Vietnam. / This work analyzed all HFMD cases reported in Hai Phong in 2011 and 2012 outbreak which was the largest to have ever occurred in Vietnam and the first recorded in the northern part of the country. Hai Phong city experienced the highest HFMD incidence in North Vietnam. It was thus a good model for investigating the dynamic of the disease without interference and potential remains from previous outbreaks or patient immunological adaptation.The first section is dedicated to a review of the literature on EV-A71 and enteroviruses. The second section is divided in three chapters, each one addressing a specific issue of the project.The first chapter addresses the dynamic of the disease and the role of official guidelines in the handling of the 2011-2012 epidemic. Beside basic epidemiological features, the study also provides findings relating to the influence of HFMD guidelines during the outbreak period that has never been described before. The guideline release led to a significant increase of the severity score and reduced delay between onset and admission. This effect is linked to an increased awareness leading to patients being mostly declared with severe symptoms in order to ensure a better treatment and surveillance. The work presented in this chapter also demonstrated that three waves occurred with different characteristics and caused by three different viruses. Wave 1 and wave 3 were caused by EV-A71 and a combination of CV-A6 and CV-A16, respectively while Wave 2 was caused by an unknown virus. This work is also an integrative analysis including a spatiotemporal analysis. The disease seems to have expanded following the eastbound river system to reach densely populated settlements from where it secondarily expanded through local roads. Owing to the average age of the patients, around 2, the source of contamination must be sought for within asymptomatic adults being contaminated during their occupational activities and in local movements.The second chapter addresses the phylogeny and spatiotemporal distribution of EV-A71 in North Vietnam and provides an insight on the evolution and dynamic of the EV-A71 enterovirus. The VP1 capsid protein was used as target. The first conclusion of this chapter is that the 2011-2012 outbreak was not caused by an incoming strain but by EV-A71 strains which were already present in North Vietnam. This indicates that they can remain in a low level, asymptomatic state, in genomic stasis and with a geographic structuration. The cause for outbreaks should thus be sought for in the socio-economic patterns rather than in exogenous emergence. Another outcome of this chapter is the observed correlation between I/V variant groups and phylogeny, pathogenicity and ethnicity. The I/V pattern at positions 249, 262 and 284 on the VP1 protein might play a role in pathogenicity. The observed correlation of the I/V variant populations with severity and ethnicity strengthen this hypothesis.The last chapter addresses the mathematical modelling of a multiphase disease such as HFMD. It is essential to detect as soon as possible the emergence of new wave, associated to a novel agent. Owing to the large size of the cohort available for this work (ca. 9000 patients), we have been able to develop a differential equation model providing a very high fit with the observed data. The model confirmed that three waves were present in 2011-2012 with differing virulence. It also allows to characterize each wave, detect the start of a new one and associate groups of patients with specific patterns of symptoms.As a conclusion, this PhD work as underlined some key issues to be addressed in a coordinated way in order help developing an efficient surveillance and monitoring system for HFMD in Vietnam.

La maladie pied-main-bouche (PMB) et l’herpangine sont deux maladies pédiatriques bénignes causées par les entérovirus (EV), en particulier les sérotypes de l’espèce A (EV-A). Le sérotype EV-A71 fait l’objet d’une surveillance dans les pays du Sud Est de l’Asie car il est associé à des atteintes neurologiques sévères chez les très jeunes enfants, parfois mortelles (défaillance cardio-pulmonaire). Les infections causées par les autres EV-A tel que le coxsackievirus A16 (CV-A16) provoquent rarement des atteintes sévères. En Europe, les cas de maladie PMB causés par l’EV-A71 ne font pas l’objet d’une déclaration obligatoire, car ce virus ne cause pas d’épidémies de grande ampleur. L’objectif général de la thèse était d’étudier l’épidémiologie des EV-A en Europe et nous avons utilisé une approche phylogénétique bayésienne pour analyser un échantillon de 500 souches. Nous montrons la circulation discontinue de l’EV-A71 de deux populations virales principales (sous génogroupes C1 et C2), ce qui explique la rareté des épidémies en Europe. L’épidémiologie de ce virus est aussi caractérisée par des transports de souches entre les pays Européens et sporadiquement entre l’Europe et l’Asie (sous génogroupes B5 et C4). La recombinaison génétique intertypique survient rarement parmi les populations d’EV-A71 en circulation et ne contribue pas significativement à leur diversité génétique. Cependant, ce mécanisme génétique est relié à l’émergence d’un sous génogroupe CV-A16 qui circule en France depuis 2011. Comparés à l’EV-A71, les sérotypes CV-A2, CV-A4, CV-A6 sont plus fréquemment sujets à des événements de recombinaison intertypiques. L’analyse de la sélection à l’échelle moléculaire indique que la fixation des mutations dans les protéines de capside de l’EV-A71 est lente, probablement à cause des contraintes structurales et fonctionnelles. La surveillance des infections à EV-A71 en Europe devrait être renforcée à cause de la neurovirulence de ce virus, de l’introduction récente et répétée de souches variantes « asiatiques » et de l’existence d’une grande diversité de génogroupes en Afrique et en Inde encore peu explorée. / Hand-Foot and Mouth Disease (HFMD) and Herpangina are two benign pediatric diseases caused by Enteroviruses (EV), especially enterovirus A species serotypes (EV-A). Infections caused by the EV-A71 serotype are monitored in countries of South East Asia because they are associated with severe neurological symptoms in young children and may be fatal (cardiopulmonary failure). Infections caused by the other EV-A serotypes, e.g. coxsackievirus A16 (CV-A16), rarely induce severe symptoms. In Europe, EV-A71 HFMD cases are not notifiable because this virus does not cause large-scale epidemics. The overall objective of this thesis was to study the EV-A epidemiology in Europe and we used a Bayesian phylogenetic approach to analyze 500 viral strains. We show a discontinued circulation of two EV-A71 populations (C1 and C2 subgenogroups), which explains the rare outbreaks in Europe. The epidemiology of this virus is characterized by transportation events of viral strains between European countries and sporadically between Europe and Asia (C4 and B5 subgenogroups). Intertypic genetic recombination occur rarely among circulating EV-A71 populations and does not contribute significantly to their genetic diversity. We found that genetic mechanism was related to the emergence of a new CV-A16 subgenogroup, which is circulating in France since 2011. In comparison with EV-A71, a number of serotypes (CV-A2, CV-A4, and CV-A6) are more frequently involved in intertypic recombination events. The structural and functional constraints are possible factors involved in the slow mutation fixation in the EV-A71 capsid proteins as determined by analyses of molecular selection. Neurovirulence, the recent and repeated introductions of variants “Asian” strains, and the diversity of genogroups in Africa and India call for strengthened surveillance of EV-A71 infections among European countries.