ZUSAMMENFASSUNG Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. Titel: Kosmetisches Ergebnis und Lebensqualität nach brusterhaltender Operation und unterschiedlicher Bestrahlung des Mammakarzinoms eingereicht von Katharina Schirm angefertigt an der Universitätsklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Leipzig betreut von Prof. Dr. med. R.-D. Kortmann eingereicht im April 2013 Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau. Die Therapie des lokal begrenzten Mammakarzinoms hat in den letzten 30 Jahren enorme Fortschritte gemacht. Die 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit beträgt heute bei günstiger Tumorkonstellation (pT1 N0 M0) mehr als 90% [1]. Bei immer besser werdenden Heilungschancen erreichen daher eine gute Therapieverträglichkeit, das kosmetische Ergebnis und die Lebensqualität einen immer größeren Stellenwert. In dieser Untersuchung wurden 65 brusterhaltend operierte, rezidivfreie Mammakarzinompatientinnen mit einem mittleren Alter von 65 Jahren zum Untersuchungszeitpunkt und einem medianen follow up von 59,1 Monaten hinsichtlich 2er Hypothesen untersucht. Hypothese 1: „Das kosmetische Ergebnis nach brusterhaltender Mammakarzinomtherapie wird von der adjuvanten Bestrahlungstechnik (WBI ohne Boost, WBI mit 10,0 Gy percutanem Boost, WBI mit 16,0 Gy percutanem Boost, WBI mit interstitiellem Boost und alleinige interstitielle PBI) beeinflusst.“ Hypothese 2: „Die Lebensqualität nach brusterhaltender Mammakarzinomtherapie wird vom kosmetischen Ergebnis beeinflusst.“ Das kosmetische Ergebnis wurde auf einer 4 Punkte-Skala von „sehr gut“, „gut“, „zufriedenstellend, ordentlich“ bis „unzufrieden, schlecht“ von den Patientinnen selbst und dem untersuchenden Arzt bewertet. Zusätzlich wurden von jeder Patientin 3 standardisierte Fotos angefertigt. Diese wurden von 4 weiblichen und 4 männlichen Ratern aus unterschiedlichen Berufsgruppen beurteilt. Erstmals konnte neben der Interraterübereinstimmung (Fleiss Kappa) auch die Rangfolge der Kosmetikbewertungen beachtet werden (Konkordanzkoeffzient Kendall´s W). So wurden Abweichungen von „sehr gut“ zu „gut“ zwischen den Ratern weniger gravierend als die Abweichung von „sehr gut“ zu „unzufrieden“ gewertet. Die Erfassung der subjektiven Lebensqualität erfolgte mit Hilfe der EORTC QLQ-C30 und BR-23 [30] Fragebögen. Zum Vergleich dienten die Lebensqualitätsreferenzdaten gesunder Frauen im Alter von 16-92 Jahre (n=968) bzw. im Alter von 60-69 Jahren (n=197) aus dem Leipziger Raum [35]. Die subjektive Bewertung des kosmetischen Ergebnisses durch die Patientinnen fiel überwiegend sehr gut bis gut aus (44,6% sehr gut, 41,5% gut). Die ärztliche Kosmetikbewertung war insgesamt etwas schlechter als die der Patientinnen (21,5% sehr gut, 36,9% gut). Die Interrater-Übereinstimmung war schwach (κ=0,145). Auch die 8 Betrachter sowie die 8 Betrachter und der Arzt zeigten nur eine schwache Interrater-Übereinstimmung (mκ=0,24 - 0,25). Unter der Berücksichtigung der Rangfolge der Kosmetikbewertunegn (Konkordanzkoeffizeint Kendall´s W) konnte allerdings eine hohe Übereinstimmung der 8 Rater und des Arztes ermittelt werden (W=0,699). Hinsichtlich des kosmetischen Ergebnisses wurden Patientinnen mit alleiniger interstitieller Teilbrustbestrahlung (PBI) am besten bewertet (83,3% sehr gut – gut, p=0,048). Dabei ist kritisch zu erwähnen, dass diese Patientengruppe nur kleine Tumoren und keinen Lymphknotenbefall (11 x T1, 1 x T2, 12x N0) hatte. Eine percutane Boostbestrahlung führt zu signifikant (p=0,030) höheren (Grad III-IV) akute Nebenwirkungen (10 Gy pBoost 4 von 10), 16 Gy pBoost (2 von 9). Signifikant (p=0,040) mehr Fibrosen und Narbenveränderungen I.-III. Grades nach LENT-SOMA traten nach percutaner Bestrahlung der gesamten Brust und anschließender interstitieller Boostbestrahlung auf (20 von 24). Für das kosmetische Ergebnis spielen die Tumorgröße, die Anzahl der befallen Lymphknoten und das Operationsausmaß eine entscheidende Rolle. Die 5 verglichenen Bestrahlungskonzepte waren in dieser Untersuchung kritisch betrachtet hinsichtlich des kosmetischen Ergebnisses gleichwertig, die Hypothese „Das kosmetische Ergebnis nach brusterhaltender Mammakarzinomtherapie wird von der adjuvanten Bestrahlungstechnik (WBI ohne Boost, WBI mit 10,0 Gy percutanem Boost, WBI mit 16,0 Gy percutanem Boost, WBI mit interstitiellem Boost und alleinige interstitielle PBI) beeinflusst“ hat sich nicht bestätigt. Die Globaleinschätzung der Gesundheit und Lebensqualität fiel im untersuchten Kollektiv nach abgeschlossener Mammakarzinomtherapie durchschnittlich gut aus (MW 66,0 ± 22,4) und zeigte im Vergleich zu gleichaltrig gesunden Frauen kaum Unterschiede. Auch die Funktionsskalen und Symptomskalen wurden mit ausgezeichnet bis gut bewertet, zeigten im Vergleich zu gleichaltrigen gesunden Frauen (60-69 Jahre) aber signifikant schlechtere Bewertungen der Rollenfunktion / Arbeitsfähigkeit (p=0,017), sozialen Funktion (p=0,018), Schlafstörungen (p=0,035) und Kurzatmigkeit (p=0,016). Ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Lebensqualität und dem kosmetischen Ergebnis fand sich nur bei der ärztlichen Kosmetikbeurteilung und dem Lebensqualitätsteilbereich Sexualfunktion. Die Hypothese „Die Lebensqualität nach brusterhaltender Mammakarzinomtherapie wird vom kosmetischen Ergebnis beeinflusst“ kann somit nur im Teilbereich Sexualfunktion und auch nur in der kosmetischen Bewertung durch den Arzt bestätigt werden. Für die objektive Erfassung des kosmetischen Ergebnisses ist eine weitere Entwicklung und Etablierung objektiver, einheitlicher und durchgängig anwendbarer Messverfahren notwendig. Dabei sollten auch präoperative Bewertungen und Fotodokumentationen mit einbezogen werden. Letztlich spielen aber die Heilung, die Zufriedenheit und das Wohlbefinden der Patientinnen die entscheide Rolle. Die Erfassung der Nebenwirkungen und subjektiven Lebensqualität spielt daher im klinischen Alltag eine wichtige Rolle.:INHALTSVERZEICHNIS ABBILDUNGSVERZEICHNIS I ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS VII 1 EINLEITUNG 1 1.1 Epidemiologie 1 1.2 Therapie 3 1.3 Ziel dieser Arbeit 5 2 MATERIAL UND METHODEN 7 2.1 Versuchsplanung 7 2.2 Patienteneinschluss 8 2.3 Datenerhebung 9 2.3.1 Ablauf 9 2.3.2 Patientencharakteristika 10 2.3.2.1 Altersverteilung 10 2.3.2.2 Menopausenstatus 10 2.3.2.3 Body Mass Index (BMI) 10 2.3.2.4 Brustgröße 11 2.3.2.5 Nachbeobachtungszeit 11 2.3.2.6 Rezidivfreiheit 11 2.3.2.7 Sekundärmalignomrate 11 2.3.2.8 Familienstand 12 2.3.3 Tumorcharakteristika 12 2.3.3.1 Histologie 12 2.3.3.2 TNM Stadien 12 2.3.3.3 Grading 14 2.3.3.4 Rezeptorstatus 14 2.3.3.5 Her-2-Status 15 2.3.3.6 Risikoklassifizierung nach St. Gallen 2007 15 2.3.3.7 Tumorlokalisation 16 2.3.4 Therapie 17 2.3.4.1 Operationstechniken 17 2.3.4.2 2. Operation 17 2.3.4.3 Axilladissektion 17 2.3.4.4 Endokrine Therapie 17 2.3.4.5 Chemotherapie 18 2.3.4.6 Antikörpertherapie 18 2.3.4.7 Bestrahlungskonzepte 18 2.3.5 Nebenwirkungen 20 2.3.5.1 Akute Nebenwirkungen 20 2.3.5.2 Späte Nebenwirkungen 20 2.4 Beurteilung der Kosmetik 23 2.4.1 Beurteilung der Kosmetik durch den Untersucher 23 2.4.2 kosmetische Selbsteinschätzungen der Patientinnen 23 2.4.3 Beurteilung der Kosmetik durch die Rater 24 2.5 Beurteilung der Lebensqualität 26 2.5.1 EORTC-Fragenbögen 26 2.5.2 Referenzdaten zur Lebensqualität 26 2.6 Statistische Analyse 27 3 ERGEBNISSE 29 3.1 Patienteneinschluss 29 3.2 Patientencharakteristika 30 3.2.1 Altersverteilung 30 3.2.2 Menopausenstatus 30 3.2.3 Body Mass Index (BMI) 30 3.2.4 Brustgröße 31 3.2.5 Nachbeobachtungszeit 31 3.2.6 Rezidivfreiheit 32 3.2.7 Sekundärmalignomrate 32 3.2.8 Familienstand 33 3.3 Tumorcharakteristika 34 3.3.1 Histologie 34 3.3.2 TNM Stadien 34 3.3.3 Grading 36 3.3.4 Rezeptorstatus 36 3.3.5 Her-2-Status 37 3.3.6 Risikoklassifizierung nach St. Gallen 2007 37 3.3.7 Tumor-Lokalisation 37 3.4 Therapie 38 3.4.1 Operationstechniken 38 3.4.2 2. Operation 38 3.4.3 Axilladissektion 38 3.4.4 Endokrine Therapie 39 3.4.5 Chemotherapie 39 3.4.6 Antikörpertherapie 39 3.4.7 Bestrahlungskonzepte 39 3.5 Nebenwirkungen 44 3.5.1 Akute Nebenwirkungen 44 3.5.2 Späte Nebenwirkungen 44 3.5.2.1 Schuppung / Rauheit 44 3.5.2.2 Teleangiektasien 45 3.5.2.3 Fibrosen / Narbenveränderungen 46 3.5.2.4 Atrophien / Kontraktionen 46 3.5.2.5 Brustvolumendifferenzen 47 3.5.2.6 Mamillenstand 48 3.5.2.7 Brachiales Lymphödem und Armbeweglichkeit 48 3.5.2.8 Ein- und Austrittsstellen der Brachytherapiekatheter 48 3.6 Kosmetik 49 3.6.1 Kosmetikbewertung 49 3.6.2 Vergleich der Bestrahlungskonzepte 55 3.6.3 Vergleich der Einflussfaktoren und Nebenwirkungen 59 3.7 Lebensqualität 69 3.7.1 Globaleinschätzung 69 3.7.2 Funktionsskalen 71 3.7.3 Symptomskalen 75 4 DISKUSSION 79 4.1 Patientenkollektiv 79 4.2 Kosmetik 80 4.2.1 Testverfahren zur Beurteilung der Kosmetik 80 4.2.2 Kosmetisches Ergebnis und Einfluss der Bestrahlung 83 4.2.3 andere Einflussfaktoren auf das kosmetische Ergebnis 86 4.3 Lebensqualität 96 4.3.1 Testverfahren zur Beurteilung der Lebensqualität 96 4.3.2 Lebensqualität und kosmetisches Ergebnis 97 4.3.3 Lebensqualität rezidivfreier Patientinnen und gesunder Frauen 98 4.3.4 Mammakarzinomspezifische Lebensqualität und andere Einflussfaktoren 101 4.4 Kritische Diskussion 105 4.5 Ausblick 108 5 ZUSAMMENFASSUNG 109 6 LITERATURVERZEICHNIS 113 7 ANHANG 127 7.1 Datenerfassungsbogen 127 7.2 Patientenfragebogen 132 7.3 Studienübersicht 140 DANKSAGUNG 141 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 142 CURRICULUM VITAE 143