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A instabilidade de microssatélites (IMS) é um fenótipo molecular que surge devido a um mecanismo de reparação do ADN alterado. Em cancro colorretal (CCR), um mecanismo de reparação do ADN alterado/IMS está associado a várias características clínicas e histopatológicas, influencia o prognóstico e é um fator preditivo de resposta ao tratamento. Na prática clínica, a IMS é identificada pela técnica de imunohistoquímica e/ou PCR multiplex. O antigénio Thomsen-Friedenreich (TF) foi previamente apresentado como biomarcador para a identificação de cancro gástrico com IMS. Por conseguinte, neste estudo, pretendeu-se avaliar uma possível associação entre a expressão do antigénio TF e a presença de IMS em CCR. Adicionalmente, foi avaliada a relação entre a expressão do antigénio TF e outras características clínicopatológicas, nomeadamente a sobrevida dos doentes. Avaliou-se a expressão do antigénio TF numa série de 25 CCR com IMS e 71 CCR com estabilidade de microsatélites. Não foi observada qualquer associação entre a expressão do antigénio TF e a presença de IMS em CCR. A análise de sobrevida revelou que os doentes com CCR com IMS apresentaram uma melhor sobrevida quando o antigénio TF foi expresso. Esta associação é promissora, uma vez que indica o possível uso do antigénio TF como biomarcador de melhor prognóstico em CCR com IMS que deve ser validada numa série de CCR independente e de maior dimensão. / Microsatellite instability (MSI) is a molecular phenotype due to a deficient DNA mismatch repair (dMMR). In colorectal cancer (CRC), dMMR/MSI is associated with several clinical and histopathological features, influences prognosis and is a predictive factor of response to therapy. In the daily practice, dMMR/MSI profile is identified by immunohistochemistry and/or multiplex PCR. The Thomsen-Friedenreich (TF) antigen was previously found to be a potential single marker to identify MSI-high gastric cancers. Therefore, in this study we aimed at disclosing a possible association between TF expression and MSI status in CRC. Further, we evaluated the relationship between TF expression and other clinicopathological features, including patients' survival. We evaluated the expression of the TF antigen in a cohort of 25 MSI-high and 71 microsatellite stable (MSS) CRCs. No association was observed between the expression of the TF antigen and MSI-high status in CRC. The survival analysis revealed that patients with MSI-high CRC showed improved survival when the TF antigen was expressed. This finding holds promise as it indicates the potential use of the TF antigen as a biomarker of better prognosis in MSI-high CRCs that should be validated in an independent and larger CRC cohort.

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A ibogaína é um alcaloide indólico derivado da planta africana Tabernanthe iboga e usado no tratamento do abuso de substâncias psicoativas. Foi realizada uma pesquisa extensiva acerca do contexto histórico e dos aspetos clínicos e forenses. Atualmente, o consumo de ibogaína é ilegal em múltiplos países devido às suas propriedades alucinogénicas e efeitos cardiotóxicos, tendo sido demonstrada a sua atividade em diversos mecanismos no sistema nervoso central e no coração. A maioria dos mecanismos parece explicar a eficácia na diminuição de comportamentos aditivos e de sintomas de abstinência de opioides. No entanto, está descrita a associação da ibogaína a mais de 30 mortes desde 1990 e a provável relação com os efeitos em recetores cardíacos. Alguns fatores possivelmente responsáveis pelos efeitos tardios da ibogaína incluem a semivida prolongada do seu metabolito, a noribogaína; a acumulação da ibogaína no tecido adiposo; e a existência de metabolizadores lentos. Desta forma, é necessário aprofundar o estudo dos potenciais benefícios médicos da ibogaína assim como dos seus efeitos adversos. / Ibogaine is a natural indole alkaloid derived from the African shrub Tabernanthe iboga used in the treatment of psychoactive substance abuse. There has been made an extensive search regarding ibogaine's historical context, clinical and forensic features. Ibogaine's consumption was made illegal in several countries due to its hallucinogenic and cardiotoxic effects. It has shown to act on a variety of sites in the central nervous system and in the heart. Most of these mechanisms seem to explain ibogaine's efficacy in decreasing drug-seeking behavior and opioid withdrawal symptoms. However, it has been related to more than 30 deaths since 1990 which seem to be caused by the effects in cardiac receptors. Many factors appear to explain ibogaine late effects including the long half-life of its active metabolite, noribogaine; accumulation of ibogaine in adipose tissue; and the existence of poor metabolizers. Therefore, it is necessary to further study the potential medical uses of ibogaine as well as its adverse effects.

O envolvimento de mecanismos epigenéticos na dor crónica a nível supra-espinal não se encontra totalmente caracterizado. A metilação do DNA de histonas é regulada de modo crucial por metiltransférases de novo (DNMT1-3) e por dioxigénases da translocação dez-onze (TET1-3). Estudos têm demonstrado que os marcadores de 5mC se encontram alterados em diferentes regiões do SNC relacionadas com a nocicepção, nomeadamente gânglios da raiz dorsal (DRG), medula espinal e diversas áreas cerebrais. Redução global da metilação foi encontrada nos gânglios da raiz dorsal, amígdala e córtex pré-frontal associada a diminuição da expressão de DNMT1/ 3a; igualmente, níveis aumentados de 5hmC e expressão genética de TET1 e TET3 foram associados a hipersensibilidade aumentada à dor e alodínia em modelos inflamatórios e neuropáticos de dor crónica. Como alterações epigenéticas podem ser também responsáveis pela coordenação e regulação das várias modificações transcricionais já descritas no contexto de dor crónica, neste trabalho, procuramos avaliar o papel funcional dos genes TET1-3 e DNMT1/ 3a em ratos com dor neuropática em diferentes áreas do cérebro. Num modelo spared nerve injury (SNI) de dor neuropática, 21 dias após cirurgia, encontramos expressão aumentada de TET1 no córtex pré-frontal medial e expressão diminuída no caudado-putamen e amígdala; TET2 revelou-se sobre-regulada no tálamo medial; os níveis de mRNA de TET3 mostraram encontrar-se reduzidos no córtex pré-frontal medial e caudado-putamen e DNMT1 demonstrou expressão reduzida no caudado-putamen e tálamo medial. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas na expressão genética do gene DNMT3a. Os resultados do nosso estudo sugerem um papel funcional complexo destes diferentes genes em diversas regiões cerebrais no contexto de dor neuropática. A noção de que a metilação e hidroximetilação do DNA podem ter especificidade celular e não apenas tecidular e a possibilidade de expressão genética variável cronologicamente após o estabelecimento de modelos de dor neuropática e/ ou inflamatória necessitarão de esclarecimento cabal em estudos futuros. / The role of epigenetics in chronic pain at the supraspinal level is yet to be fully characterised. DNA histone methylation is crucially regulated by de novo methyltransferases (DNMT1-3) and ten-eleven translocation dioxygenases (TET1-3). Evidence has shown that 5mC markers are altered in different CNS regions related to nociception, namely the dorsal root ganglia, spinal cord, and diverse brain areas. Decreased global methylation was found in the DRG, prefrontal cortex and amygdala, associated with decreased DNMT1/3a expression; and increased 5hmC levels as well as mRNA levels of TET1 and TET3 were found linked to augmented pain hypersensitivity and allodynia in inflammatory and neuropathic pain models. Since epigenetic mechanisms may be responsible for the regulation and coordination of various transcriptional modifications described in chronic pain states, with this study, we aimed to evaluate the functional role of TET1-3 and DNMT1/3a genes in neuropathic pain in several brain areas. In a spared nerve injury rat model of neuropathic pain, 21 days after surgery, we found increased TET1 expression in the medial prefrontal cortex and decreased expression in the caudate-putamen and amygdala; TET2 was upregulated in the medial thalamus; TET3 mRNA levels were reduced in the medial prefrontal cortex and caudate-putamen; DNMT1 was downregulated in the caudate-putamen and medial thalamus. No statistically significant changes in expression were observed with DNMT3a. Our results suggest a complex functional role of these genes in different brain areas in the context of neuropathic pain. The notion of DNA methylation and hydroxymethylation being cell type-specific and not tissue-specific, and the possibility of chronologically differential gene expression after the establishment of neuropathic or inflammatory pain models ought to be addressed in future studies.