Resumo não disponível

Resumo não disponível

Resumo não disponível

Glioblastoma multiforme, one of the most aggressive and lethal tumors, is characterized by a high apoptosis resistance. This doctoral thesis addresses the biochemical behavior of diverse glioblastoma cells, including primary cultures, after cytotoxic insult. Despite the tumoral heterogeneity a limited activation of the caspase-activated DNase (CAD) is a common trait among glioblastoma cells. The results obtained demonstrate that glioblastoma cells cannot correctly degrade DNA during cell death. This should be taken into consideration in order to design more efficient therapies because glioblastoma cells can release their genomic content during cell death / El glioblastoma multiforme, un dels tumors més agressius i letals que es coneixen, es caracteritza per una elevada resistència a l'apoptosi. En aquest treball s'ha caracteritzat el comportament de diferents línies cel•lulars i cultius primaris derivats de glioblastoma enfront d'una gran varietat d'estímuls citotòxics. Tot i la variabilitat tumoral, la limitada activació de la endonucleasa apoptòtica DFF40/CAD és un tret comú a totes les cèl•lules de glioblastoma. Els resultats obtinguts demostren que les cèl•lules d'aquest tumor no són capaces de produir una correcta degradació de l'ADN durant el procés de mort cel•lular. Això s‟ha de tenir en present a l‟hora de dissenyar teràpies més efectives ja que les cèl•lules de glioblastoma poden alliberar el seu material genètic a l'exterior durant el procés de mort cel•lular. / El glioblastoma multiforme, uno de los tumores más agresivos y letales que se conocen, se caracteriza por una elevada resistencia a la apoptosis. En este trabajo, se ha caracterizado el comportamiento de diferentes líneas celulares derivadas de glioblastoma y cultivos primarios, frente a una gran variedad de estímulos citotóxicos. A pesar de la variabilidad tumoral, la limitada disponibilidad de la endonucleasa apoptótica DFF40/CAD parece ser un rasgo común a todas las células de glioblastoma. Los resultados obtenidos demuestran que las células de este tumor no son capaces de producir una correcta degradación del ADN durante el proceso de muerte celular. El tener presente este resultado podría ayudar a diseñar terapias más eficaces ya que las células de glioblastoma son capaces de liberar su material genético al exterior durante el proceso de muerte.

El objetivo de esta tesis era identificar determinantes genéticos de cáncer de mama con metástasis óseas. Para ello se utilizó un enfoque integral que se sustenta en células humanas de cáncer de mama, modelos experimentales de ratón y datos clínicos. En primer lugar, nos centramos en los genes específicamente adquiridos para la metástasis ósea, altamente expresados en las lesiones de metástasis óseas, pero no enriquecidos en los tumores primarios de mama que recaen en el hueso. Entre estos genes, el factor secretado NOG destaca como altamente expresado en células de cáncer de mama, principalmente ER-negativas, con alta capacidad de desarrollar metástasis ósea en modelos de ratón. La expresión de NOG aumenta la diferenciación de los osteoclastos y la capacidad de auto-renovación de las células tumorales de mama, estimulando el crecimiento de metástasis óseas. Por otra parte, también nos centramos en las alteraciones genómicas que se asocian significativamente con la recurrencia ósea en tumores primarios de mama. Hemos podido identificar que determinadas alteraciones genéticas fueron adquiridas en derivados altamente metastáticos a hueso comparado con las células parentales. Curiosamente, se seleccionó una ganancia del número de copias en muestras de tumor primario de cáncer de mama con elevado riesgo de recahída en el hueso. En consecuencia, la expresión del gen metastático, que se encuentra dentro de la región genómica, se incrementó en tumores primarios y se asoció con la recurencia al hueso. Dicho gen se perfila como posible mediador de la metástasis ósea del cáncer de mama. / The aim of this thesis was to identify genetic determinants of breast cancer (BC) metastasis to the bone. For that purpose we used a comprehensive approach that relies on human breast cancer cells, experimental mouse models and clinical data. First, we focused on genes specifically acquired for bone metastasis, highly expressed in bone metastatic lesions, but not enriched in the primary breast tumors that relapse to bone. Among these genes, the secreted factor NOG stand out as highly expressed in breast cancer cells, mainly ER-negative, with high capacity to develop bone metastasis in mouse models. NOG expression increases osteoclast differentiation and self-renewal capacity of breast tumors cells, thus fostering bone metastatic growth. Besides, we also centered on genomic alterations that were significantly associate with bone recurrence in primary breast tumors. We could identify that particular genomic alternations were acquired in highly bone metastatic derivatives compared to parental cells. Interestingly, a depicted copy number gain was selected in primary breast cancer samples at high risk of bone relapse. Consequently, the expression of a metastatic gene, located within this genomic region, was increased in primary tumors and associated with bone recurrence. Such gene emerges as potential mediators of breast cancer bone metastasis.

Recent human and animal data indicate that night shift work might increase the risk for cancer. Epidemiologic evidence is limited and has mostly focused on breast cancer while underlying mechanisms are still poorly understood. The main aim of this thesis was to evaluate the association between night shift work and breast and prostate cancer risk in a population based multi-case-control study in Spain and study possible underlying mechanisms including the disruption of the daily production of melatonin and sex hormones. Having ever worked permanent or rotating night shift were associated with an increased but not statistically significant risk for breast cancer compared to day workers; Risk increased with duration of exposure and was higher among evening chronotypes. Risk was higher for tumors with worse prognosis. Night shift workers had significantly lower 6-sulfatoxymelatonin levels and higher androgens and progestagens, while smaller differences were found for estrogens. Lower melatonin and higher sex hormone levels among night shift workers are two possible mechanisms that might explain the increased risk of hormone-related tumors. / Evidencia reciente en humanos y animales indica que el trabajo nocturno puede aumentar el riesgo de cáncer. La evidencia epidemiológica está limitada y sobre todo se ha enfocado en el cáncer de mama, mientras los mecanismos que se involucran no se han estudiado lo suficiente. El objetivo principal de esta tesis era de evaluar la asociación entre el trabajo nocturno y el cáncer de mama y próstata en un estudio poblacional de casos y controles en España y estudiar posibles mecanismos como la disrupción de la producción de la melatonina y las hormonas sexuales. Haber trabajado de noche de modo permanente o rotativo estaba asociado con un mayor riesgo de padecer cáncer de mama y próstata, sin embargo las diferencias no eran estadísticamente significativas. El riesgo era mayor para trabajadores de noche con exposiciones más largas y para los que tenían un cronotipo vespertino. Se observo un mayor incremento de riesgo de cáncer para los tumores con peor pronóstico. Los trabajadores de noche tenían los niveles de melatonina más bajos y los andrógenos y progestágenos más altos que los trabajadores de día. La supresión de la melatonina y el incremento de las hormonas sexuales son dos mecanismos que pueden explicar en parte el incremento del riesgo de tumores hormono-dependientes

No description available.

Cancer is a complex disease caused by somatic alterations of the genome and epigenome in tumor cells. Increased investments and cheaper access to various technologies have built momentum for the generation of cancer genomics data. The availability of such large datasets offers many new possibilities to gain insight into cancer molecular properties. Within this scope I present two methods that exploit the broad availability of cancer genomic data: OncodriveROLE, an approach to classify mutational cancer driver genes into activating and loss of function mode of actions and MutEx, a statistical measure to assess the trend of the somatic alterations in a set of genes to be mutually exclusive across tumor samples. Nevertheless, the unprecedented dimension of the available data raises new complications for its accessibility and exploration which we try to solve with new visualization solutions: i) Gitools interactive heatmaps with prepared large scale cancer genomics datasets ready to be explored, ii) jHeatmap, an interactive heatmap browser for the web capable of displaying multidimensional cancer genomics data and designed for its inclusion into web portals, and iii) SVGMap, a web server to project data onto customized SVG figures useful for mapping experimental measurements onto the model. / El cancer és una malaltia complexa causada per alteracions somàtiques del genoma i epigenoma de les cèl•lules tumorals. Un augment d’inversions i l'accés a tecnologies de baix cost ha provocat un increment important en la generació de dades genòmiques de càncer. La disponibilitat d’aquestes dades ofereix noves possibilitats per entendre millor les propietats moleculars del càncer. En aquest àmbit, presento dos mètodes que aprofiten aquesta gran disponibilitat de dades genòmiques de càncer: OncodriveROLE, un procediment per a classificar gens “drivers” del càncer segons si el seu mode d’acció ésl'activació o la pèrdua de funció del producte gènic; i MutEx, un estadístic per a mesurar la tendència de les mutacions somàtiques a l’exclusió mútua. Tanmateix, la manca de precedents d’aquesta gran dimensió de dades fa sorgir nous problemes en quant a la seva accessibilitat i exploració, els quals intentem solventar amb noves eines de visualització: i) Heatmaps interactius de Gitools amb dades genòmiques de càncer a gran escala, a punt per ser explorades, ii) jHeatmap, un heatmap interactiu per la web capaç de mostrar dades genòmiques de cancer multidimensionals i dissenyat per la seva inclusió a portals web; i iii) SVGMap, un servidor web per traslladar dades en figures SVG customitzades, útil per a la transl•lació de mesures experimentals en un model visual.

The aim of this thesis is to carry out an in-depth study of various aspects of breast cancer epidemiology. Firstly, we have confirmed that DCIS incidence in Girona has increased over recent decades. Proportions of screen-detected cancers, interval cancers and non-screen-detected cancers during the start-up phase of the mammographic screening programme were found to be 42.2%, 5.8% and 52.2%, respectively. Secondly, we have found that luminal A-like was the most frequent subtype associated with the best survival rate, while triple-negative breast cancer was related to the lowest survival rate. Importantly, we have concluded that breast cancer molecular subtype defined by IHC biomarkers provides prognostic value, regardless of age, tumour size, histological grade, lymph node involvement and method of detection. Finally, we have demonstrated that method of detection also provides prognostic value regardless of age, tumour size, histological grade, lymph node involvement and breast cancer molecular subtype defined by IHC biomarkers. / L’objectiu d’aquesta tesi és realitzar aprofundir en diversos aspectes de l'epidemiologia del càncer de mama. Hem confirmat que la incidència del DCIS a Girona ha augmentat en les últimes dècades. Les proporcions dels càncers detectats mitjançant el programa de cribratge, fora d’aquest i els càncers d'interval van ser del 42,2%, 52,2% i 5,8%, respectivament. Per altra banda, el subtipus amb la supervivència més elevada i més baixa van ser el luminal A-like i el triple negatiu, respectivament. És important destacar que el subtipus molecular de càncer de mama definit per biomarcadors determinats amb tècniques d’IHC proporciona valor pronòstic, independentment de l'edat, la mida, el grau histològic, l’afectació dels ganglis i el mètode de detecció. Finalment, hem demostrat que el mètode de detecció del càncer també proporciona valor pronòstic independentment de l'edat, la mida, el grau histològic, l'afectació dels ganglis i el subtipus molecular.

Carcinomas initiate their invasion hijacking the innate plasticity of both epithelial cells and mesenchymal stromal cells in a reciprocal way. Chemical and mechanical dialogue between stromal fibroblasts and carcinoma cells causes on one hand fibroblast-to-myofibroblast transdifferentiation, and on the other, epithelial-mesenchymal transition (EMT) as a response to myofibroblast-generated desmoplasia. First part of this thesis addresses the description of a protein complex including Snail1, p65 subunit of NF-κB, and PARP1 involved in poorly understood issue of mesenchymal gene activation (especially extracellular matrix, ECM, coding genes) in epithelial cells undergoing EMT and in fibroblasts. In the second part of this work, we describe Snail1 transcription factor to be the molecular power-source of the stroma-remodeling myofibroblasts. We demonstrate that even few Snail-expressing fibroblasts among the majority of non-expressing ones define through a RhoA/αSMA pathway the mechanical properties of the stroma needed for proper wound healing and tumor invasion. Our work shows that the presence of Snail1-positive fibroblasts and oriented ECM fiber organization in the stroma of breast infiltrating carcinomas are robust prognostic factors for malignant breast cancers with lymph node involvement. / Els carcinomes inicien la seva invasió segrestant la plasticitat innata de les cèl·lules afectades, tant les epitelials del tumor com les mesenquimals de l'estroma tumoral. El diàleg químic i mecànic recíproc entre els fibroblasts de l'estroma i les cèl·lules de carcinoma promou d'una banda la transdiferenciació de fibroblasts a miofibroblasts, i de l'altra, la transició epiteli-mesenquima (EMT). La primera part d'aquesta tesi aborda la descripció d’un complex de proteïnes, que inclou Snail1, la subunitat p65 de NF-κB i PARP1, que regula la transcripció de gens mesenquimals (especialment els gens que codifiquen els proteïnes de matriu extracel•lular, ECM) en fibroblasts i en cèl•lules epitelials durant l’EMT. En la segona part d'aquest treball, descrivim que el factor de transcripció Snail1 actua com a font d'alimentació molecular dels miofibroblasts que remodelen l'estroma. Demostrem que uns quants fibroblasts expressant Snail1 entre una majoria que no n’expressen defineixen, a través de l’activació de RhoA/αSMA, les propietats mecàniques de l’estroma necessaries pel tancament de ferides i la promoció de la invasió tumoral. El nostre treball revela que la presència de fibroblasts positius per Snail1 i d’una organització orientada de les fibres de l’ECM en l'estroma de carcinomes infiltrants de mama són factors pronòstics robustos per als càncers malignes de mama amb afectació ganglionar.